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1998 年諾貝爾生理或醫學獎


一氧化氮的重要發現與應用 -- Premium Edition 精華版

 

黃頂立 DEENG-LIH HUANG, Ph.D.
美國哥倫比亞大學生物有機化學博士
E-mail: dh459@columbia.edu 
(電腦字數統計:中文字 8,633,英數字 576;附 5 個圖)

 

NO 創世紀


自從冷戰結束後,軍火商葉二心生意一落千丈而火冒三丈的往製造炸藥的原料硝基甘油猛力一踹;這一踹不僅把硝基甘油踹落滿地,還踹出突發心臟病栽在地上。但,沒多久葉二心竟不可思議的飛起來狂呼野叫的跳俄羅斯方塊舞。喔! 好死不死的葉二心剛好一頭栽在竄流滿地的硝基甘油,舌頭舔了口硝基甘油,就這樣瞎貓碰死耗子的發現了滯銷的硝基甘油不僅可以治療心臟病,還可以一舉扭轉難看的經濟。這真是太棒了!


做炸藥的硝基甘油可治療胸痛心臟病在百年前就知道,但發明炸藥的諾貝爾晚年卻認為要他吃做炸藥的原料來治療心臟病是很諷刺及 NO WAY (門兒都沒有)。諾貝爾雖然鴨子嘴巴硬,倒很好奇想知道硝基甘油和心臟病的不尋常關係。本來諾貝爾獎破例要頒給大偵探福爾摩斯或 007 情報員見木死板 (James Bond)。然而,他倆花了一輩子卻仍無法偵破這不尋常的關係。百年後,目前在美國紐約州立大學的佛曲家 (Robert F. Furchgott)、加州大學洛杉磯分校的伊各納若 (Louis J. Ignarro) 和德州大學休士頓醫學院的繆瑞 (Ferid Murad) 終於偵破這不尋常的關係,滿足了諾貝爾的好奇心,而獲頒 1998 年諾貝爾醫學獎。

繆瑞 (Ferid Murad)


繆瑞 1970 年代在維吉尼亞大學致力於一氧化氮 (NO,nitric oxide) 和 cGMP (環鳥嘌呤核甘單磷酸鹽) 當作訊息轉導 (signal transduction) 的研究,曾在 1977 年環核甘酸研究期刊 (J Cycl Nucl Res) 發表硝基甘油和相關的血管擴張化合物可釋放一氧化氮而放鬆平滑肌細胞,但那時還不知道一氧化氮和心臟病的不尋常關係。當時很多人對惡名昭彰的一氧化氮可當作訊息轉導而存疑,甚至還嘲笑繆瑞為何不研究其他較重要的轉導因子。


繆瑞讀研究所時的兩位指導教授之一霍 (Theodore Hall) 在細胞訊息轉導領域是一代大師,至今已有二個學生得諾貝爾醫學獎,這是空前的甜蜜記錄,雖然霍在 1991 年時曾不幸的和諾貝爾醫學獎擦身而過。霍的另一學生吉而曼 (Alfred G. Gilman) 是在 1994 年得諾貝爾醫學獎。

佛曲家 (Robert F. Furchgott)


1970 年代中期佛曲家在其紐約市布魯克林只有小貓兩三隻的簡陋實驗室意外的發現只能擴張血管的乙醯膽鹼 (acetylcholine) 竟然還可收縮血管。不尋常的現象對敏銳的研究人員經常是個千載難逢的重大突破。敏銳的佛曲家聞到了這個重要性並緊握住,小心查證、發現血管收縮是因為在血管處理過程中將血管內皮破壞造成的。當血管內皮完好無損時,乙醯膽鹼只能擴張血管。因而推斷血管內皮細胞可製造一個不明的訊息傳導因子 --「內皮衍生放鬆因子」(EDRF),而使血管平滑肌細胞放鬆,造成血管擴張,並發表在 1980 年自然期刊 (Nature)。這個重大的發現不僅開啟了心血管研究的一扇新大門 (諾貝爾獎經常喜歡頒給開啟一扇新研究領域大門者),也是使一氧化氮後來豬羊變色成為超級巨星的關鍵。

伊各納若 (Louis J. Ignarro)


1986 年七月在美國明尼蘇達州羅徹斯特的一個心血管研討會上,伊各納若和佛曲家同時提出這不明的「內皮衍生放鬆因子」(EDRF) 是一氧化氮--這是人類首次發現一個氣體在生物體內可扮演一個訊息傳導因子的角色。從此各路英雄競相和一氧化氮談戀愛,雖然一氧化氮沒有任何的色香味。伊各納若的研究後來發表在1987年12月的美國國家科學院學報  (Proc. Natl. Acad. Sci. USA)。佛曲家的則到 1988 年才發表在血管擴張:血管平滑肌,縮氨酸和內皮 (Vasodillation: Vascular smooth muscle, peptide and endothelium)。


十分活躍的伊各納若後來在 1997 年 2 月擔任新創立的一氧化氮期刊 (Nitric Oxide: Biology and Chemistry) 的總編輯,至於佛曲家、繆瑞、和孟卡達等一氧化氮重量級人物也都是編輯委員會的成員。

諾貝爾獎的遺珠 -- 孟卡達 (Salvador Moncada)


其實文獻上最先發表「內皮衍生放鬆因子」(EDRF) 是一氧化氮的是目前在英國倫敦大學學院 (University College London) 的孟卡達 (Salvador Moncada) 和其研究組員,當時是在衛爾康研究實驗室 (Wellcome Research Laboratories) 做的研究,發表在 1987 年 6 月 11 日的自然期刊 (Nature)。


孟卡達確實在一氧化氮的研究有豐富且重要的貢獻,包括發現哺乳類生物體內的一氧化氮是由 L-精胺酸 (L-arginine) 所製造。由於他在一氧化氮研究的卓越貢獻,他在 1994 年被美國國家科學院 (National Acadeny of Sciences) 選為外國院士。同時,在 1994 年他和伊各納若及佛曲家三人共同獲得法國的重要大獎 -- 盧梭 (Roussel-UCLAF) 獎。


孟卡達原藉宏都拉斯,在艾耳薩爾瓦多 (El Salvador) 大學畢業後到英國劍橋大學繼續深造。早在 1996 年有「美國的諾貝爾獎」盛名的亞伯雷斯克 (Albert Lasker) 基礎醫學研究獎只頒給佛曲家和繆瑞時,孟卡達和伊各納若沒得獎就曾引起很大的爭議。然而,根據諾貝爾當初的遺囑,每個諾貝爾獎最多只能由三個人分享,這回孟卡達又不幸和 1998 年諾貝爾醫學獎失之交臂,也再次引起大爭議。在這二次爭議中,有數位諾貝爾醫學獎得主為孟卡達打抱不平,其中包括曾得過 1983 年諾貝爾醫學獎的凡爵士 (Sir John Vane),凡爵士也是孟卡達在劍橋大學的指導教授。不過,雖然有遺珠之憾,一般認為 1998 年諾貝爾醫學獎的三位得主是實至名歸。

 

具雙魚座特質的一氧化氮

1998 年諾貝爾醫學獎研究主題一氧化氮 (NO) 是個具有像雙魚座兩條魚游向不同方向特質的矛盾分子。在 1980 年前,一氧化氮還是個惡名昭彰、會破壞大氣層、製造酸雨的環境污染毒物和致癌嫌犯,喜歡在不友善的地方顯相,如車子的廢氣和香煙的煙。自1986年伊各納若和佛曲家提出「內皮衍生放鬆因子」(EDRF) 是一氧化氮後,全世界眾多研究人員競相和這第一個在生物體內扮演傳導信息的氣體分子談戀愛,訝然發現輕薄短小、無任何色香味的一氧化氮在心血管循環系統、神經系統、免疫系統、抗癌物、呼吸系統、消化系統……等許多領域竟有奧妙重要的有益也有害的功能。


一氧化氮 (NO) 是含一未配對電子的自由基,十分活躍不安定,生命週期很短,半衰期約 3-5 秒,只活約十秒就會氧化成亞硝酸鹽(nitrite, NO2)和硝酸鹽(nitrate, NO3)。一氧化氮有一個令人開懷大笑又有點香香甜甜、卻容易搞混的表弟叫一氧化二氮 (nitrous oxide, N2O),也就是俗稱的笑氣,是用來當作麻醉劑。


雖然微生物可由亞硝酸鹽還原或由氨氧化製造一氧化氮;哺乳動物則較複雜,要由L-精胺酸 (L-arginine) 在一氧化氮合成酉每 (NOS) 的催化下,經過一中間產物才能轉換成 L-西瓜胺酸 (L-citrulline) 和一氧化氮 (NO) (圖一)。

 


 

圖一:L-精胺酸 (L-arginine) 在一氧化氮合成酉每的催化下轉換成 L-西瓜胺酸 (L-citrulline) 和一氧化氮 (NO)

 

 

一氧化氮合成酉每 (NOS) 有神經性 (nNOS)、誘發性 (iNOS) 和內皮性 (eNOS) 等三種,是依照最初發現的地方而命名,各在神經突觸、巨噬細胞和血管內皮。不過後來發現神經性一氧化氮合成酉每 (nNOS) 和內皮性一氧化氮合成酉每 (eNOS) 不只存在神經突觸和血管內皮,所以較正確的用法是神經性 (nNOS) 用第一型 (NOS-I)、誘發性 (iNOS) 用第二型 (NOS-II)、和內皮性 (eNOS) 用第三型 (NOS-III) 來表示,但此用法較易搞混,所以舊用法還是很常用。


一氧化氮合成酉每有組合式和誘發式二種,主要有四組成群 (原血紅素 heme、FAD、FMN、H4B)。nNOS (n 代表 neural 神經的) 和eNOS (e 代表 endothelial 內皮的) 是組合式,需要鈣離子和調鈣蛋白先組合,然後再和 nNOS 或 eNOS 組合才能產生催化作用。iNOS (i 代表 inducible 誘發的) 是誘發式,不需要鈣離子和調鈣蛋白,細胞素可直接誘發 iNOS 產生催化作用。由於不需要鈣離子和調鈣蛋白,iNOS 常一誘發就難以收拾,可以作用幾個小時,造成一氧化氮的過度製造,使一氧化氮常常變成有害的蛇蝎毒姬。

一氧化氮的作用機制


一氧化氮傳導信息的功能和作用機制隨製造其出來的地方而不同。功能主要有三種:(1) 在神經突觸則是當作神經傳導因子,和腦部學習及記憶有關。(2) 在血管內皮是使血管的平滑肌細胞放鬆而擴張血管,而可以降低血壓。(3) 在巨噬細胞則可損壞腫瘤細胞而將其殺死或停止其繁殖。這三種功能的作用機制則是如下列的不同多步接力。

 

(I) 神經突觸 (圖二)


當活化的神經單元 (圖二左邊) 釋放化學信息物滲透至鄰近的神經單元(圖二右邊),而與其受體作用時,便可活化細胞而傳導神經搏動。圖二是一個實例:

 

 

 

圖二:神經突觸一氧化氮的作用機制

 


(1) 左邊的前突觸神經單元由胞內釋放化學信息物麩胺酸鹽 (glutamate) 和右邊的後突觸神經單元的 NMDA (N-methyl-D-aspartate,N-甲基-D-天門冬胺酸鹽) 受體結合,因而打開一個管道讓鈣離子進入細胞內。


(2) 進入細胞內的鈣離子需要和調鈣蛋白 1 先組合形成 2


(3) 然後 2 再和神經性一氧化氮合成酉每 (nNOS) 3 組合形成活化的神經性一氧化氮合成酉每 (nNOS) 4


(4) 活化的神經性一氧化氮合成酉每(nNOS) 4 催化 L-精胺酸 (L-arginine) 製造 L-西瓜胺酸 (L-citrulline) 和一氧化氮 (NO)。


(5) 一氧化氮 (NO) 和鳥嘌呤核甘酸環化酉每 (guanylate cyclase) 5 的輔因子原血紅素 (heme) 的鐵 (Fe) 離子結合,形成活化的鳥嘌呤核甘酸環化酉每 (guanylate cyclase) 6


(6) 活化的鳥嘌呤核甘酸環化酉每 (guanylate cyclase) 6 催化 GTP (guanosine triphosphate 鳥嘌呤核甘三磷酸鹽) 製造 cGMP (cyclic guanosine monophosphate 環鳥嘌呤核甘單磷酸鹽)。


(7) 一氧化氮 (NO) 也可滲透回去左邊的前突觸神經單元,而活化那邊細胞的鳥嘌呤核甘酸環化酉每 (guanylate cyclase) 5 及接下來的系列反應。這個滲透回去的信息傳導步驟可能在腦部學習、長期記憶及長期憂鬱扮演重要角色。


然而,在中風時,太多的鈣離子可能可以進入細胞內,使得一氧化氮 (NO) 過度製造,而對周圍的細胞造成毒性。因而美國約翰霍浦金斯的史耐德 (SH Snyder) 等人便建議,如果能及時將這抑制劑傳送到腦部恰當的部位,使用神經性一氧化氮合成酉每 (nNOS) 抑制劑也許可以減少中風病人的神經細胞損壞。

 

(II) 血管內皮 (圖三

 

 

 

圖三:血管內皮一氧化氮的作用機制


血管內皮的一氧化氮促進劑有如乙醯膽鹼 (acetylcholine)、遲緩激月太 (bradykinin) 和剪刷壓力 (shear stress)。


(1) 血管內的乙醯膽鹼和乙醯膽鹼受體結合,因而打開一個管道讓鈣離子進入血管內皮細胞內。


(2) 進入血管內皮細胞的鈣離子需要和調鈣蛋白 1 先組合形成 2


(3) 然後 2 再和內皮性一氧化氮合成酉每 (eNOS) 7 組合形成活化的內皮性一氧化氮合成酉每 (eNOS) 8


(4) 活化的內皮性一氧化氮合成酉每 (eNOS) 8 催化 L-精胺酸 (L-arginine) 製造 L-西瓜胺酸 (L-citrulline) 和一氧化氮 (NO)。


(5) 血管內皮細胞的一氧化氮 (NO) 滲透入血管平滑肌細胞。


(6) 滲透入的一氧化氮 (NO) 和鳥嘌呤核甘酸環化酉每 (guanylate cyclase) 5 的輔因子原血紅素 (heme) 的鐵 (Fe) 離子結合,形成活化的鳥嘌呤核甘酸環化酉每 (guanylate cyclase) 6


(7) 活化的鳥嘌呤核甘酸環化酉每 (guanylate cyclase) 6 催化 GTP (guanosine triphosphate 鳥嘌呤核甘三磷酸鹽) 製造 cGMP (cyclic guanosine monophosphate 環鳥嘌呤核甘單磷酸鹽)。


(8) cGMP 使控制平滑肌細胞收縮的鈣離子濃度下降。


(9) 控制收縮的鈣離子濃度下降導致平滑肌放鬆,因而擴張血管降低血壓。


(10) 一氧化氮 (NO) 也可滲透回去血管內,而降低血小板間的聚集及降低血小板附著於內皮細胞。


(III) 巨噬細胞 (圖四

 

 

 

圖四:巨噬細胞一氧化氮的作用機制

 

 

誘發性一氧化氮合成酉每 (iNOS) 是誘發式,不需要鈣離子和調鈣蛋白,細胞素可直接誘發 iNOS 產生催化作用。巨噬細胞的一氧化氮促進劑有刺激性細胞素 (cytokines),如伽馬干擾素 (IFN-g)、腫瘤壞死因子 (TNF)、第一型白血球間質 (IL-1)、第二型白血球間質 (IL-2)、脂多醣類 (LPS) 等。至於抑制劑則有抑制性細胞素,如  b-腫瘤成長因子 (TGF-b)、第四型白血球間質 (IL-4)、第十型白血球間質 (IL-10)、巨噬細胞去活性因子 (MDF) 等。


(1) 受到刺激性細胞素的誘發,負責誘發性一氧化氮合成酉每 (iNOS) 編碼的 DNA 在巨噬細胞核內將 iNOS 轉錄成信息 RNA  (mRNA) 。


(2) mRNA 被釋放至核外的胞質液,然後被核酸糖小粒 (ribosome) 轉換成含長鏈 iNOS 的蛋白質  9


(3) 在適當的輔因子協助下,蛋白質 9 的長鏈 iNOS 捲成活化的 iNOS 10


(4) 活化的 iNOS 10 催化 L-精胺酸 (L-arginine) 製造 L-西瓜胺酸 (L-citrulline) 和一氧化氮 (NO)。


(5) 一氧化氮 (NO) 可四處滲透,包括大量滲透入鄰近的腫瘤細胞內。


(6) 滲透入腫瘤細胞內的一氧化氮 (NO) 可抑制核糖核甘酸還原酉每 (ribonucleotide reductase) 的活性,因而抑制核糖核甘酸還原成 DNA 合成必需的去氧核糖核甘酸,導致腫瘤細胞核內 DNA 無法合成及腫瘤細胞不能分裂增殖。


(7) 滲透入腫瘤細胞內的一氧化氮 (NO) 也可干擾粒線體的數個反應步驟,包括干擾烏頭酸酉每 (aconitase) 的作用,導致三碳酸循環 (TCA cycle)  受損;及干擾電子傳送系統,導致粒線體的NADH 的製造和利用受損;因而降低粒線體生產能量 ATP,而使腫瘤細胞受損死亡。

控制一氧化氮製造量是調節一氧化氮活性的關鍵


一氧化氮傳導信息無局限特定的管道或傳輸物,可在任何製造其出來的地方快速滲透到任何方向,使得控制其製造量是調節其活性的關鍵。


要減少一氧化氮製造量可用一氧化氮合成酉每 (NOS) 抑制劑,例如長得像 L-精胺酸的 NG-單甲基-L-精胺酸 (NMLA, NG-monomethyl-L-arginine)或 NW-硝基-L-精胺酸甲酯 (L-NAME, NW-nitro-L-arginine methyl ester) (圖五)。

 

 

 

圖五:長得像L-精胺酸的一氧化氮合成酉每抑制劑 NG-單甲基-L-精胺酸 (NMLA) 和 NW-硝基-L-精胺酸甲酯 (L-NAME)

 


由於這些抑制劑的構造和 L-精胺酸相似,所以一氧化氮合成酉每 (NOS) 會受騙而和這些抑制劑產生作用,但這些抑制劑卻又沒辦法像 L-精胺酸般可以產生一氧化氮,所以可以消耗掉一氧化氮合成酉每(NOS)及降低 L-精胺酸和一氧化氮合成酉每 (NOS) 產生作用的機會,因而達到抑制劑的功能。其實這種長像相似的原理在很多研究是很簡單卻很重要的,很多醫藥也都是利用這種長像相似的原理做成的。


要增加一氧化氮製造量可用 L-精胺酸或一氧化氮促進劑,在上述的三種作用機制各有不同的促進劑,如在血管內皮的乙醯膽鹼 (acetylcholine)、遲緩激月太 (bradykinin) 和剪刷壓力 (shear stress);在神經突觸的活化神經單元 (如麩酸鹽 glutamate);在巨噬細胞的細胞素 (cytokines)。

一氧化氮的應用


細菌感染導致的敗血性休克 (septic shock) 是美國加護病房的主要死因之一,其病因是白血球的誘發性一氧化氮合成酉每 (iNOS)製造一氧化氮來消滅細菌。但由於誘發性一誘發便不可收拾,結果製造過度大量的一氧化氮,而使血管擴張,造成血壓下降。這時可用一氧化氮合成酉每抑制劑 NMLA 或 L-NAME 來治療,以抑制一氧化氮的大量製造。


雖然動脈比靜脈製造較多的一氧化氮,但動脈粥瘤硬化會使血管內皮的一氧化氮製造量減少,這時可用一氧化氮促進劑 L-精胺酸或硝基甘油來治療,因為硝基甘油和相關的血管擴張物也可促進一氧化氮製造。


一氧化氮雖然有毒,吸微量的一氧化氮 (18-36 ppm) 可以選擇性的擴張肺臟通氣部分的血管分佈,來治療肺臟高血壓、成人呼吸痛苦症候群 (ARDS) 和嬰兒呼吸痛苦症候群 (IRDS)。


一氧化氮可用來檢驗疾病,因為不少疾病和一氧化氮的量有關,但很多時候測量不安定的一氧化氮或其氧化物亞硝酸鹽和硝酸鹽較不準確,而每生成一分子一氧化氮必定同時會生成一分子 L-西瓜胺酸,所以測量L-西瓜胺酸便可準確知道一氧化氮的量。像潰瘍性結腸炎患者的一氧化氮量會增加,可以測量 L-西瓜胺酸來檢驗此病。

 

NO 陽萎


一氧化氮 (NO) 這分子在 1992 年才剛展露鋒芒時我就開始注意。結果這分子果然 NO (不) 陽萎,六年後不僅孵育威而鋼誕生而令陽人日日春,還一舉戴上諾貝爾醫學獎桂冠。


雖然不知道諾貝爾醫學獎評審委員是否也人同此心想吃威而鋼,在 1992 年關於陽萎的研究有一重大的發現,這一重大發現也使得一氧化氮 (NO) 這個其貌不揚的簡單化學分子被著名的科學期刊 (Science) 選為 1992 年年度最重要的風雲分子。關於票選有一超現實異聞,當初投票的評審委員有 13 人,其中 7 位女性全投一氧化氮 (NO) 的票,因為她們十分深宮哀怨他們的老公沒有盡職滿足她們的需要。


研究人員發現並證實當特定的骨盤神經收到腦部傳來的勃起訊號時,便在陰莖海綿體製造釋放出一氧化氮 (NO),一氧化氮 (NO) 便活化 GC (guanylate cyclase 鳥嘌呤核甘酸環化酉每) 以增加 GTP(guanosine triphosphate 鳥嘌呤核甘三磷酸鹽) 製造 cGMP (cyclic guanosine monophosphate 環鳥嘌呤核甘單磷酸鹽) 將陰莖海綿體的平滑肌放鬆、使血管擴張,而讓血液灌入使陰莖勃起。研究人員還用和花花公子兔子同類的老鼠做實驗,當把製造一氧化氮 (NO) 必需的一氧化氮合成酉每 (NOS) 阻斷時,一氧化氮 (NO) 便無法合成製造,而造成海綿體血管無法擴張,使血液無法灌入,陰莖也就軟攤無法勃起。


最近轟動全球的威而鋼的藥理也是運用到一氧化氮 (NO)。PDE5  (phosphodiesterase type 5 第五型磷酸二脂酉每) 會促進陰莖海綿體 cGMP 的代謝消耗,當陰莖海綿體 cGMP 的量被消耗而不足時,陰莖將軟攤無法勃起。威而鋼藉著抑制 PDE5 來減少陰莖海綿體 cGMP 的代謝消耗以增強一氧化氮 (NO) 的功能,而促進陰莖勃起。然而,如果不能在陰莖海綿體製造足夠的一氧化氮 (NO) 或 cGMP,再多的威而鋼也無法使陰莖勃起威而鋼。


統計研究顯示全世界老老少少的男人中至少有 10% 罹患陽萎無法勃起。在此鄭重呼籲各位淑女們,請千萬不要逼迫紳士們動大口吸食一氧化氮 (NO) 的腦筋,除非你想要紳士們昇天當神仙,因為一氧化氮 (NO) 是有毒的。

 

男性威而鋼


自從伊格納若 (Louis J. Ignarro) 和其研究組員於 1990 年在生物化學和生物物理研究通訊期刊 (Biochem Biophys Res Comm) 發表用電場可刺激一氧化氮 (NO, nitric oxide) 和 cGMP (環鳥嘌呤核甘單磷酸鹽)的製造,而導致陰莖海綿體平滑肌的放鬆之後,就引爆了全世界有關一氧化氮和陰莖勃起及陽萎的研究。


在 1992 年伊格納若和其研究組員在新英格蘭醫學期刊 (N Engl J Med) 進一步發表一氧化氮是導致陰莖海綿體的非腎上腺素激導性及非膽鹼激導性的神經傳導的勃起反應的媒介,同年美國約翰霍浦金斯醫學院的伯內 (AL Burrnet) 和其研究組員也在科學期刊 (Science) 發表一氧化氮是導致陰莖勃起的媒介。


伯內和其研究組員並於 1993 年在泌尿學期刊 (J Urol) 發表他們用免疫組織化學的技術,發現並證實人類陰莖有促進一氧化氮合成的一氧化氮合成酉每的存在。這個重要發現更進一步刺激一氧化氮和陰莖勃起及陽萎研究的如火如荼發展。終於在 1998 年,誕生了威而鋼這個引起全世界狂愛性奮的藍色小精靈。

女性威而鋼


然而,很不公平的是這些研究都有性別歧視,只專注於男性的陰莖勃起和陽萎,實在令也需要狂愛性奮的女性們十分氣奮不平。這個訊息伯內和其研究組員聽到了,便打抱不平著手對相當於男性陰莖的女性陰蒂的勃起研究。然而,伯內等人首先面臨到的困難就是不容易找到自願的人類陰蒂可以進行研究。因緣湊巧,剛好有四位要進行女性化生殖器整形手術的病人,伯內等人便懇求他們共同參與推動人類醫學進步發展的研究,這四位和他們的監護人也十分開明、欣然同意合作。


這四位病人有性別區分異常,其中有三位是由於先天性腎上腺增殖引起的女性假陰陽人,分別是二個月大、三歲和十二歲;另一位十七歲的女性則是真的陰陽人。這些病人自從疹斷出性別區分異常後便用醫藥治療;在進行女性化生殖器整形手術時,都有正常的女性類固醇性荷爾蒙。在女性化生殖器整形手術的過程中取得的檢驗物包括陰蒂頭和陰蒂海綿體。


為了使研究更完整準確,除了這四位性別區分異常的病人外,伯內等人也在一位四十六歲正常女性死者死亡十二小時內取得更完整的陰部組織,這位女性的骨盤解剖完整,沒有因疾病或死因而受損。


發表在 1997 年泌尿學期刊 (J Urol),伯內等人用免疫組織化學的技術,果然發現人類陰蒂有一氧化氮合成酉每的存在;陰蒂海綿體比陰蒂頭有較大量的神經性一氧化氮合成酉每 (nNOS 或 NOS-I),而陰蒂頭則有較大量的內皮性一氧化氮合成酉每 (eNOS 或 NOS-III)。這個發現果然和男性陰莖不謀而合,男性陰莖海綿體充血勃起的主要媒介是由神經性一氧化氮合成酉每所製造的一氧化氮。


男性威而鋼在伯內等人證實人類陰莖有一氧化氮合成酉每後五年誕生,相信女性威而鋼可以在更短的時間誕生,令女性們也狂愛性奮。

Oh, NO! 鎌刀狀細胞病的最新突破療法
「可能是這十年來最重要的醫療發展之一」--布拉格那拉 (C. Brugnara) 醫師


鎌刀狀細胞病 (sickle cell disease) 是一種遺傳性血紅素基因異常,其特徵如其病名,有鎌刀狀紅血球;主要症狀包括嚴重血紅素貧血、經常血管阻塞、器官損壞、使人衰弱難受的痛、壽命短等。鎌刀狀細胞病典型的血紅素基因異常是 b-鏈的第六胺基酸,由麩胺酸 (glutamic acid) 突變成纈胺酸 (valine)。此外,在 1998 年 12 月 1 日的血液 (Blood ) 期刊,紐約市亞伯愛因斯坦醫學院和哈佛醫學院的內茍 (RL Nagel) 等人發現第二個突變在第 121 胺基酸,由麩胺酸 (glutamic acid) 突變成離胺酸 (lysine)。


在美國鎌刀狀細胞病罹患率,約每十萬人有八人罹患;其中又以非洲裔美國人有最高的罹患率,約每四百人有一人罹患。


血紅素負責運送肺部的氧到全身的組織和器官,當鎌刀狀細胞患者的血紅素去氧後,便聚合成黏稠膠狀的多束螺旋狀聚合物,而使紅血球由正常有彈性的圓盤狀變成長硬沒彈性的鎌刀狀。這些鎌刀狀紅血球會卡在微小的血管,而暫時或永久的阻塞血液流通和氧輸送至周圍組織,造成急性或慢性的器官損壞,及極痛苦難受的痛、病變或死亡。鎌刀狀細胞病主要有同型結合子和異型結合子二種。


鎌刀狀細胞病目前無有效的治療方法。減少鎌刀狀細胞病患者的紅血球成鎌刀狀的策略之一是增加血紅素和氧的親和力,以減少血紅素去氧形成聚合物。包括麻州總醫院的三個波士頓醫院和哈佛醫學院的黑得 (C. A. Head) 等人先在試管用不同濃度 (最高到 80 ppm) 的一氧化氮對正常人和同型結合子鎌刀狀細胞患者的血液研究,發現一氧化氮可增加鎌刀狀細胞病患者的血紅素和氧的親和力,而對正常人則沒變。


然後對三個血紅素正常者和九個同型結合子鎌刀狀細胞病患者進行人體實驗,讓他們吸 80 ppm 一氧化氮 45 分鐘,再檢驗吸一氧化氮前後的血紅素和氧的親和力,同樣發現一氧化氮可增加鎌刀狀細胞病患者的血紅素和氧的親和力,而對正常人則沒變。這增加親和力的效用在吸完一小時後,七個患者中有五人仍持續。同時,變性的血紅素比例很低 (只有 1.4 ± 0.5%),顯示吸一氧化氮來減少鎌刀狀紅血球形成是安全有效的。


黑得醫師是當初使用吸一氧化氮來治療肺臟高血壓和成人呼吸痛苦症候群 (ARDS ) 的先驅。同是研究人員的布拉格那拉 (C. Brugnara) 醫師推崇其同僚黑得醫師再想出用這個吸一氧化氮來治療鎌刀狀細胞病的方法,「可能是這十年來最重要的醫療發展之一」。相信不久更多雙盲對照控制的研究完成後,鎌刀狀細胞病患者也可能只要像氣喘患者般噴吸一氧化氮來治療改善。

出血性登革熱休克死亡 NO 扮演重要角色


衛生署在民國 87 年 12 月 29 日證實台南一女性因罹患出血性登革熱而死亡。這女性在 12 月 19 日開現產生休克、昏迷,轉入加護病房又併發肋膜和腹腔積水;12 月 25 日再度休克而死亡。


一氧化氮 (NO) 在休克扮演重要的角色。細菌感染可導致敗血性休克 (septic shock),這病在美國是加護病房的主要死因之一,其病因是巨噬細胞收到細胞素的病菌侵襲訊號,而經由誘發性一氧化氮合成酉每 (iNOS 或 NOS-II) 催化製造大量的一氧化氮來消滅病菌。由於是誘發性,常一誘發就難以收拾,造成一氧化氮的過度製造,使血管擴張造成血壓下降,而導致休克;這時可用一氧化氮合成酉每抑制劑 (如 NMLA 或 L-NAME, 圖五) 來治療。


出血性休克 (hemorrhagic shock) 是受傷後死亡的首因,其明確作用機制仍不清楚,一般認為是全身惡性發炎反應,導致在出血性休克復元期間,誘發性一氧化氮合成酉每 (iNOS) 製造過量一氧化氮。嚴重的出血性休克的主要症狀有循環系統衰竭、低血壓、失去膽素激導促效劑的血管反應性等;會導致組織損壞、多重器官衰竭 (MOF) 和死亡。


一氧化氮在出血性休克同時扮演正面和負面的角色。在出血性休克初期,內皮性一氧化氮合成酉每 (eNOS 或 NOS-III) 所製造的小量一氧化氮有擴張血管、調節血管緊張度的正面效果;這時若抑制內皮性一氧化氮的製造,會增加血管收縮而導致器官缺血缺氧受損或壞死 (如肝壞死)。內皮性一氧化氮合成酉每 (eNOS) 不像誘發性一氧化氮合成酉每 (iNOS) 一誘發就難以收拾,而是需要和鈣及調鈣蛋白先組合才能產生催化作用,所以產生的量也較少。然而,在出血性休克末期,誘發性一氧化氮合成酉每 (iNOS) 所製造的一誘發就難以收拾的大量一氧化氮卻扮演蛇蝎毒姬的角色。


雖然一氧化氮合成酉每抑制劑可減少一氧化氮製造量,但對出血性休克的療效卻不理想,因為這些抑制劑並沒有特殊選擇性。所以了解過量一氧化氮在那裡產生,便可幫助開發對特定器官有特殊選擇性的抑制劑來治療。


過量一氧化氮會在那裡產生呢?1998 年美國布朗 (Brown) 大學醫學院的思妹噢 (N Smail) 等人在手術檔案 (Arch Surg) 期刊的一研究回答了這問題,是在肝和腸產生,而導致肝和腸的衰竭。不過這研究沒檢驗肺,而在 1994 年和 1996 年的其他研究建議肺也可能是過量一氧化氮產生的地方。


基礎科學研究對社會的健康和文明進步有巨大的價值,這也是每年諾貝爾獎所推崇表揚的。

 


 

小字典大學問 -- 美國的諾貝爾獎 -- 亞伯雷斯克獎 (Albert Lasker Award)


(電腦字數統計:中文字 1,048,英數字 45。)

 

亞伯雷斯克獎 (Albert Lasker Award) 素有「美國的諾貝爾獎」盛名,是諾貝爾獎的前導,從年1962 至今有一半的亞伯雷斯克獎得主再獲得諾貝爾獎,到 1998 年共有 61 位亞伯雷斯克獎得主獲得諾貝爾獎,而且經常是在得到亞伯雷斯克獎兩年內獲得諾貝爾獎 (像 1998 年的諾貝爾獎得主佛曲家 Robert F. Furchgott 和繆瑞 Ferid Murad 是 1996 年的亞伯雷斯克獎得主),其中有 12 位是得了亞伯雷斯克獎後的同一年獲得諾貝爾獎。從 1979 到 1998 這 20 年來,除了 1990 和 1991 兩年外,諾貝爾獎得主都有亞伯雷斯克獎得主。亞伯雷斯克獎的得獎研究可以說是近代生物醫學的發展史。

亞伯雷斯克獎的重要性,從 1996 年只頒給佛曲家和繆瑞時,卻引起很大的爭議,並造成數位諾貝爾獎得主站出來打抱不平,就明白的顯現。一個不重要的獎是不會有人在乎的,更不用勞駕諾貝爾獎得出來說話,對吧?

亞伯雷斯克獎是紐約市的慈善家亞伯雷斯克和瑪麗伍德沃 (Mary Woodward) 雷斯克夫婦在年1944 成立,自 1946 年起每年頒給研究出具發展性和影響深遠的基礎醫學研究的世界最頂尖的精英。除基礎醫學研究和臨床醫學研究二獎外,在 1996 年又加了醫學特別成就獎。

雷斯克基金會的成立是想要喚起大眾了解生物醫學研究對一健康的社會是有巨大的價值。雷斯克夫婦相信科學研究和對基本人類生物學及疾病進程的基本瞭解是延長生命精華和降低疾病折磨的關鍵,這基金會的建立要使這強烈的信仰能永存不朽。其任務是要提升和支持醫學研究是一普遍優先重要的事,因而使得國內和國際的政策和資源強力支持於去除威脅生命的疾病和殘障,及改善健康的標準。

除了執行頒獎外,這基金會還企圖創造一個集合點用於教育大眾有關人類健康研究的重要性。所以基金會建立不久便開始一大眾教育的計畫,致力於鼓勵美國聯邦政府對生物醫學研究的財力支持。美國最重要的研究單位 -- 國家健康研究院 (NIH) -- 是這基金會支持下的最大受益者。NIH 資 助的研究 (NIH 也資助部分我的博士研究) 幫助延長生命的精華,去除折磨日常生活的疾病,增加個人和國家的生產力,及降低不必要疾病和殘障的折磨。

自從亞伯雷斯克在 1953 年逝世後,瑪麗雷斯克接下重擔持續努力,使其在往後 40 年直到 1994 年逝世,成為美國在健康和科學最具影響力的人物之一。

亞伯雷斯克獎和同在紐約市的哥倫比亞大學有深厚關係,頒獎和得獎人的演講常在哥大舉行。記得 1998 年得主之一的切克 (Thomas R. Cech) 是發現 RNA 也具有酉每的催化作用,這和我博士研究主題人造 RNA 酉每有關,我還特別去聽他的演講;結果隔年他就獲得諾貝爾化學獎。瑪麗雷斯克逝世後捐一棟生物醫學研究大樓給哥大,並在 1995 年 10 月 16 日正式使用,這是紐約市第一個醫學研究和生物科技園區的五棟研究大樓之一。

什麼時候有「台灣的諾貝爾獎」?台灣的財團或富翁想要對社會有深遠的貢獻和影響,不妨考慮效法雷斯克夫婦對健康和科學的支持和努力?

 

(Written on 01/23/1998.)

 

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Posted on 01/03/2002.

 

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