健康族-腦部缺乏肌酸-新發現的嬰兒先天性疾病奧運寵物可治療


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		腦部缺乏肌酸 -- 新發現的嬰兒先天性疾病奧運寵物可治療　黃頂立 DEENG-LIH HUANG, Ph.D. 美國哥倫比亞大學生物有機化學博士 E-mail: dh459@columbia.edu (電腦字數統計：中文字 4,306，英數字 235；有2個圖) 　肌酸 -- 奧運熱門寵物 2000年澳洲雪梨奧運將從9月15日晚上開幕一直舉行到10月1日晚上閉幕。為了前進奧運並且在奧運奪標名流青史，運動員們除了努力訓練外，還會求助於一些營養補充品來增強運動表現。如果在奧運會裡發現肌酸是最熱門的合法運動營養補充品，是一點也不意外的，因為肌酸除了有很多科學研究証實可以增強運動表現外，近幾年來還早就是連一般人都在吃的最熱門運動營養補充品。到目前為止有關肌酸和運動表現的科學研究，顯示肌酸可以提供能量，增強肌肉強度、肌肉瘦度和爆發力，可以加速體能恢復，可以顯著增加高強度、爆發性、間歇性、或無氧的運動的體能和運動表現；但是對長時間的耐力或有氧的運動表現，例如長跑，則沒有幫助，卻反而會稍微增加長跑的時間-這可能和吃肌酸會增加體重有關，因而使長跑需要負荷較重的體重而降低速度。不過，大概很少人知道肌酸這個最熱門的運動營養補充品，竟然也可以治療嬰兒的一種先天性疾病。在談這個嬰兒先天性疾病之前，如果對肌酸有些基本認識，就不會瞎子摸象。所以讓我們先來認識一下下肌酸。肌酸是什麼？肌酸是一種天然氨基酸的代謝物，可以由人體自行合成、或由食物供應。人體可在肝、腎和胰臟自行合成肌酸 -- 由arginine (精胺酸)、glycine (甘胺酸) 和methionine (甲硫胺酸) 等三種氨基酸在一些酉每的催化下合成。　　　圖一：在體內的肌酸生物合成 (英中對照：Arginine：精胺酸，Ornithine：鳥胺酸，Glycine：甘胺酸，Amidinotransferase：月米基轉移酉每，Guanidinoacetate (縮寫GAA)：月瓜乙酸， Methionine：甲硫胺酸，ATP：腺甘三磷酸，S-Adenosylmethionine (縮寫SAM)：腺甘甲硫胺酸，Guanidinoacetate methyltransferase (縮寫GAMT)：月瓜乙酸甲基轉移酉每，S-Adenosylhomocysteine：腺甘高半胱胺酸，Creatine：肌酸) 　肌酸的合成步驟（圖一），首先是arginine (精胺酸) 和glycine (甘胺酸) 在月米基轉移酉每 (amidinotransferase) 的催化下生成ornithine (鳥胺酸) 和guanidinoacetate (月瓜乙酸、縮寫GAA)。 S-Adenosylmethionine (腺甘甲硫胺酸、縮寫SAM) 是體內生化反應的甲基 (methyl group) 供應廠，是由methionine (甲硫胺酸) 和 ATP (腺甘三磷酸) 作用所形成。接著SAM在月瓜乙酸甲基轉移酉每 (guanidinoacetate methyltransferase、縮寫GAMT) 的催化下，將一個甲基轉移給月瓜乙酸 (GAA) 而生成S-adenosylhomocysteine (腺甘高半胱胺酸) 和肌酸 (creatine)。至於肌酸的食物供應，主要靠肉類和魚類，因為肉類和魚類含有較高量的肌酸，例如一公斤的生豬肉含肌酸約5.0 g （公克）、生牛肉約4.5 g、生鮭魚約4.5 g、生鮪魚約4.0 g、生鱈魚約3.0 g、生比目魚約2.0 g，蝦的含量十分微少，牛奶也很少(一公斤約0.1 g)。植物類食物的肌酸含量很少，例如一公斤的小紅莓只含約0.02 g，所以吃素的人普遍缺乏肌酸。一個健康體重70 公斤的非吃素的人，體內的總肌酸量約有120 公克；而吃素的人則只約有80 公克。肌酸的代謝（圖二）主要有二個途徑：一個是在肌酸活化酉每 (creatine kinase) 的催化下和磷酸結合形成磷酸肌酸 (phosphocreatine)，另一個是不必酉每的催化下脫水形成肌酸酐 (creatinine)。　　圖二：肌酸的代謝 (英中對照: Creatine：肌酸，Creatinine：肌酸酐，H2O：水，Pi：磷酸，Creatine kinase：肌酸活化酉每，ATP：腺甘三磷酸，ADP：腺甘二磷酸，Phosphoreatine：磷酸肌酸) 　　身體的立即能量來源是ATP (腺甘三磷酸) 水解成ADP (腺甘二磷酸) 時所釋放出的能量。磷酸肌酸是個高能量的磷酸銀行，當磷酸肌酸的儲存足夠時，磷酸肌酸就可以相當快的提供一個磷酸給ADP，將ADP轉換成ATP而形成能量再製造的循環。這也是為什麼肌酸可以增強運動表現的主要原因。至於肌酸酐 (creatinine)，則是一個重要的腎功能檢驗指標，血清的肌酸酐太高通常表示腎功能不好。每天人體的肌酸消耗量 -- 相當於一天尿液的肌酸酐排泄量 -- 約佔體內總肌酸量的1.6%，大約是1-2 g。不過，人體每天自行合成的肌酸只有其中的約一半，另一半要由食物提供。腦部缺乏肌酸-新發現的嬰兒先天性疾病肌酸在人體約 95%是存在肌肉，其餘則主要存在於頭腦、心臟肌肉、睪丸和精子。所以不難想像肌酸在這些地方也有一定的作用。腦部缺乏肌酸就是一個新發現的嬰兒先天性疾病，可以引起相當嚴重的身心障礙和神經與肌肉方面的病變。這個疾病由德國的S Stockler等人在1994年小兒科研究期刊 (Pediatr Res)首次發表。當初他們是在一位男嬰身上發現這個疾病的。這位男嬰的父母是沒有血統關係的健康德國人，懷孕和生產過程也沒有併發症。這男嬰的精神運動性發展到5個月大時一直被認為正常。然後停止發展，逐漸產生嚴重的病變。在22月大時有嚴重的肌張力不足，沒辦法坐或翻滾；有不協調的吞食和經常嘔吐，嘔吐到需要暫時用鼻胃管餵食；手和手臂的移動很特別，是一種幾乎是半彈道張力障礙型。在坐姿時，頭會不停的垂下。頭圍大小、聽力和視覺顯示正常，沒發現有器官巨大。腦電波(EEG)背景值很低 (每秒1.5-3)。經過一系列研究後，他們發現這個疾病最顯著的診斷特徵是：(1) 腦部的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS) 顯示腦部缺乏肌酸；(2) 血漿、血清、腦髓液和尿液的肌酸的濃度明顯降低，而月瓜乙酸 (GAA) 的濃度則明顯上升；(3) 血清的肌酸酐濃度和24小時尿液排泄的總肌酸酐濃度明顯降低，但任意一次的尿液而不是24小時搜集的尿液不能分辨肌酸酐濃度明顯降低。經由肝臟組織切片和其他研究，他們發現這個疾病是因為肝臟的月瓜乙酸甲基轉移酉每 (GAMT)（圖一）缺乏，造成體內合成肌酸的障礙，而導致腦部與肌肉缺乏肌酸。再由基因研究，他們進一步發現肝臟的GAMT缺乏是由於兩個GAMT對偶基因的突變所造成，其中一個是基因327GRA的突變。吃肌酸可治療腦部缺乏肌酸先天性疾病還好他們發現這個先天性疾病不是個絕症，而是可以吃肌酸治療。在這個男嬰第23個月大時開始每天吃4 g（相當於每天每公斤體重350 mg）肌酸治療。在吃二個月後就有明顯的改善，這時這男嬰已經可以坐和爬。繼續吃到四歲時這小孩已經可以自己拉著東西站立起來，熱衷於認識周圍環境，喜歡和其他小孩一起玩，和聽得懂簡單的句子。到四歲半時已經可以支撐走路和自己吃飯，具有精神上的警覺性，和開始到幼玩學校 (playschool) 上學。不過，他的語言發展還是有障礙，只會簡單的拼音和單字。除上述的臨床表現徵候改善外，這個男嬰從第23個月大時開始吃肌酸治療25個月到48個月大時，腦電波由原來的不正常變正常；腦部核磁共振影像 (MRI) 顯示原來的不正常蒼白球影像也沒有了；腦部的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS) 顯示腦部肌酸缺乏幾乎完全變正常 -- 由原來相對於正常年輕成人的約0%變為約75-90%；和其他的診斷特徵也變正常。另外，腦部的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS) 顯示，腦部肌酸缺乏的增加呈現兩個階段，在治療初期是快速階段，在前三個月由原來的0%增加到30-40%。接下來則是慢速階段，在22個月後才增加到75-90%。即使在第35個月大起將肌酸的劑量增加一倍到每天吃8 g，還是沒有加速腦部的肌酸增加。在吃肌酸治療過程中，一個沒有改善的重要分子是月瓜乙酸 (GAA)一直比正常值高。由肌酸的合成（圖一）推論，鳥胺酸(ornithine) 的濃度大量增加時，應該可以抑制月瓜乙酸 (GAA) 的生成而降低其濃度。所以在第42個月大除了吃肌酸外，還每天加吃鳥胺酸8 g。吃三個月後，雖然血漿的鳥胺酸濃度由原來的74-89 mcmol/L增加到250-400 mcmol/L，但血漿和尿液的月瓜乙酸 (GAA) 濃度還是沒有降低。腦部的月瓜乙酸 (GAA) 濃度累積過高可能具有神經毒性和刺激的作用，而造成一些不可恢復的腦部傷害症狀，例如癲癇。這一點在後面的其他病例將可看到。第二個病例自從這個新發現的嬰兒先天性疾病發表後，其他人才知道怎樣診斷發現與治療這個嬰兒先天性疾病，所以陸續又有兩個病例被發表。第二個病例是英國的V Ganesan等人發表在1997年的小兒科神經學期刊 (Pediatr Neurol)。病人是一個5歲的男孩，父母是沒血統關係的英國威爾許 (Welsh)人。這男孩在出生前後並不順利，直到6週大時無法旺盛的發育成長，才開始做密集的檢驗。結果診斷出有粥狀瀉 (celiac disease) 和免疫球蛋白IgG1缺乏，所以便用特殊飲食和抗生素預防法治療。在3個月大時整體發育延緩，經常癲癇發作，並伴隨著呼吸暫停。用抗癲癇藥物治療癲癇無效，而且還發生數次威脅生命的癲癇發作。在18個月大時可以不用支撐坐著，會說多音節不清楚的話，會用手指自己餵食，和認得父母。不過也大約在這時他經歷一段重大的發育退縮期，並伴隨有敗血病，變得不能坐或自己餵食，不會說話或聽懂語言，並且有自我傷害的行為。在30個月大後開始有緩慢的發育和進展；到5歲時，他的表現只相當於6個月大的小孩。神經學檢驗顯示一直到這時候都正常。這男孩血漿的肌酸酐濃度偏低，進一步用電噴縱排質譜儀檢驗尿液的月瓜乙酸 (GAA) 濃度，發現比正常值高15倍；及做腦部底神經節的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS)，發現沒有肌酸或磷酸的光譜--也就是肌酸缺乏。因此診斷出是月瓜乙酸甲基轉移酉每 (GAMT) 缺乏的疾病。在5歲時開始用胃造口術每天每公斤體重補充2 g肌酸治療，在短期內就有快速的改善，到5歲6個月時，他的表現已進步到相當於12個月大的小孩。他的行為表現有很大的進步，他的母親說他變得更活躍和對周圍環境更有興趣。不再癲癇發作或呼吸暫停。腦部底神經節的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS) 顯示腦部已有肌酸。第三個病例第三個病例是德國的A Schulze等人在1997年的小兒科期刊 (J Pediatr) 所發表。病人是一個4歲的女孩，父母是有堂表兄妹關係的健康庫德 (Kurdish)人，懷孕和生產都沒併發症。這女孩的其他5名兄弟姊妹都健康。這女孩在14個月大時曾有一長段發燒引起的熱性痙攣。後此就有失神的現象和經常有小的癲癇發作和偶而有大的惡性癲癇發作，用抗癲癇藥物治療無效。在15個月大時不能坐和爬，在2歲半時可以拉著東西站起來和走路，但不會講話。在3歲時喪失認識能力。接著幾個月後就不再能坐、爬或拉著東西站起來，喪失和人接觸的能力，不再玩耍，表現安靜和呆滯。 A Schulze等人第一次看這女孩是在他3歲8個月大時。當時他有腦小畸形和萎縮的現象，不能坐立、拉著東西站起來或走路，手幾乎不能抓握，有張力障礙-運動困難的不自主動作，和有非癲癇性肌陣攣的反射。診斷特徵有：(1) 血漿肌酸酐濃度偏低和24小時尿液排泄的肌酸酐濃度降低，不過任意一次而不是24小時的尿液，則不能分辨肌酸酐濃度降低；(2) 沙卡估氣 (Sahaguchi) 染色反應可由任意一次尿液檢驗出月瓜乙酸 (GAA) 的濃度上升；(3)胺基酸分析儀可由任意一次尿液檢驗出月瓜乙酸 (GAA) 的濃度明顯上升；(4)腦部的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS) 顯示腦部缺乏肌酸和大量累積月瓜乙酸 (GAA)；(5) 腦部的磷核磁共振光譜 (³¹P-MRS) 顯示腦部缺乏磷酸肌酸和有磷酸月瓜乙酸 (GAAP) 累積；(6) 腦髓液的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS) 顯示缺乏肌酸。每天每公斤體重吃肌酸400 mg治療3個月後調高劑量為每天每公斤體重吃500 mg。在開始治療2個月後就發現有精神和運動功能的改善。不過後來發現精神運動的改善是由癲癇所決定。當失神狀態和癲癇發作的頻率減少時，這女孩就變得比較機警，會玩耍，會試著拉東西站起來和藉著支撐走路。吃肌酸治療有減少張力障礙-運動困難的症候群和改善上述診斷特徵趨向正常的作用；然而對癲癇則和抗癲癇藥物一樣無能為力。急早診斷發現治療是關鍵腦部缺乏肌酸這個嬰兒先天性疾病雖然是基因突變所造成，但吃肌酸可以治療。關鍵是要急早診斷發現治療，因為肌酸治療對一些已經造成的不可逆的腦部傷害，例如癲癇，是無能為力的。同時，肌酸治療也不能降低月瓜乙酸 (GAA) 的濃度上升，而月瓜乙酸 (GAA) 累積在腦部是有神經毒性和刺激作用，這也可能是造成癲癇的原因之一。所以，上述的第二和第三個病例被診斷出這個疾病時都已經有點太晚。這個疾病的案例還很少的部分原因是不知道如何診斷發現。如果發現血漿的肌酸酐濃度偏低，最經濟迅速的檢驗方法是用沙卡估氣 (Sahaguchi) 染色反應檢驗尿液的月瓜乙酸 (GAA) 濃度是否上升；而最可靠的檢驗方法則是腦部的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS)，可以很明顯的看出腦部是否缺乏肌酸，不過做這檢驗時需要麻醉病人，同時也比較昂貴和不一定每個醫院都有這設備。另外值得注意的是，如果吃奧運寵物肌酸不是用來治療這個疾病，而是想增強運動表現成為奧運明星時，要注意多喝水（每天至少2,000 cc），同時肌酸會增加體重；而有腎病或腎功能不好的人最好避免，若要吃要請教專業人員或定期追蹤檢驗。　 (Written on 08/06/2000.) 　 © Copyright 2000-2001 DEENG-LIH HUANG. All rights reserved. 　 Posted on 03/01/2002. 　相關文獻：肌酸 (creatine) -- 馬怪爾破美國職棒全壘打紀錄的秘密武器之一肌酸 -- 可增強能量、爆發力與運動表現肌酸與肌營養不良 (肌肉萎縮) 腦部缺乏肌酸 -- 新發現的嬰兒先天性疾病奧運寵物可治療肌酸讓你變老虎奧運奪標肌酸可幫忙肌酸不只是奧運奪標的寶貝 (有關肌酸較完整的精華版) 素食者易缺乏的養分 Disclaimer: 本文版權為作者所有。文章內容是作者的責任，本網站或健康族股份有限公司和文章內容無關聯並對文章內容不負責任。Copyright of this article belongs to the author. The content of the article is the responsibility of the author. This web site or Health Family Corporation have no correlation with the content of this article and have no responsibility over the content of this article. 　邀稿
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		腦部缺乏肌酸 -- 新發現的嬰兒先天性疾病奧運寵物可治療　黃頂立 DEENG-LIH HUANG, Ph.D. 美國哥倫比亞大學生物有機化學博士 E-mail: dh459@columbia.edu (電腦字數統計：中文字 4,306，英數字 235；有2個圖) 　肌酸 -- 奧運熱門寵物 2000年澳洲雪梨奧運將從9月15日晚上開幕一直舉行到10月1日晚上閉幕。為了前進奧運並且在奧運奪標名流青史，運動員們除了努力訓練外，還會求助於一些營養補充品來增強運動表現。如果在奧運會裡發現肌酸是最熱門的合法運動營養補充品，是一點也不意外的，因為肌酸除了有很多科學研究証實可以增強運動表現外，近幾年來還早就是連一般人都在吃的最熱門運動營養補充品。到目前為止有關肌酸和運動表現的科學研究，顯示肌酸可以提供能量，增強肌肉強度、肌肉瘦度和爆發力，可以加速體能恢復，可以顯著增加高強度、爆發性、間歇性、或無氧的運動的體能和運動表現；但是對長時間的耐力或有氧的運動表現，例如長跑，則沒有幫助，卻反而會稍微增加長跑的時間-這可能和吃肌酸會增加體重有關，因而使長跑需要負荷較重的體重而降低速度。不過，大概很少人知道肌酸這個最熱門的運動營養補充品，竟然也可以治療嬰兒的一種先天性疾病。在談這個嬰兒先天性疾病之前，如果對肌酸有些基本認識，就不會瞎子摸象。所以讓我們先來認識一下下肌酸。肌酸是什麼？肌酸是一種天然氨基酸的代謝物，可以由人體自行合成、或由食物供應。人體可在肝、腎和胰臟自行合成肌酸 -- 由arginine (精胺酸)、glycine (甘胺酸) 和methionine (甲硫胺酸) 等三種氨基酸在一些酉每的催化下合成。　　　圖一：在體內的肌酸生物合成 (英中對照：Arginine：精胺酸，Ornithine：鳥胺酸，Glycine：甘胺酸，Amidinotransferase：月米基轉移酉每，Guanidinoacetate (縮寫GAA)：月瓜乙酸， Methionine：甲硫胺酸，ATP：腺甘三磷酸，S-Adenosylmethionine (縮寫SAM)：腺甘甲硫胺酸，Guanidinoacetate methyltransferase (縮寫GAMT)：月瓜乙酸甲基轉移酉每，S-Adenosylhomocysteine：腺甘高半胱胺酸，Creatine：肌酸) 　肌酸的合成步驟（圖一），首先是arginine (精胺酸) 和glycine (甘胺酸) 在月米基轉移酉每 (amidinotransferase) 的催化下生成ornithine (鳥胺酸) 和guanidinoacetate (月瓜乙酸、縮寫GAA)。 S-Adenosylmethionine (腺甘甲硫胺酸、縮寫SAM) 是體內生化反應的甲基 (methyl group) 供應廠，是由methionine (甲硫胺酸) 和 ATP (腺甘三磷酸) 作用所形成。接著SAM在月瓜乙酸甲基轉移酉每 (guanidinoacetate methyltransferase、縮寫GAMT) 的催化下，將一個甲基轉移給月瓜乙酸 (GAA) 而生成S-adenosylhomocysteine (腺甘高半胱胺酸) 和肌酸 (creatine)。至於肌酸的食物供應，主要靠肉類和魚類，因為肉類和魚類含有較高量的肌酸，例如一公斤的生豬肉含肌酸約5.0 g （公克）、生牛肉約4.5 g、生鮭魚約4.5 g、生鮪魚約4.0 g、生鱈魚約3.0 g、生比目魚約2.0 g，蝦的含量十分微少，牛奶也很少(一公斤約0.1 g)。植物類食物的肌酸含量很少，例如一公斤的小紅莓只含約0.02 g，所以吃素的人普遍缺乏肌酸。一個健康體重70 公斤的非吃素的人，體內的總肌酸量約有120 公克；而吃素的人則只約有80 公克。肌酸的代謝（圖二）主要有二個途徑：一個是在肌酸活化酉每 (creatine kinase) 的催化下和磷酸結合形成磷酸肌酸 (phosphocreatine)，另一個是不必酉每的催化下脫水形成肌酸酐 (creatinine)。　　圖二：肌酸的代謝 (英中對照: Creatine：肌酸，Creatinine：肌酸酐，H2O：水，Pi：磷酸，Creatine kinase：肌酸活化酉每，ATP：腺甘三磷酸，ADP：腺甘二磷酸，Phosphoreatine：磷酸肌酸) 　　身體的立即能量來源是ATP (腺甘三磷酸) 水解成ADP (腺甘二磷酸) 時所釋放出的能量。磷酸肌酸是個高能量的磷酸銀行，當磷酸肌酸的儲存足夠時，磷酸肌酸就可以相當快的提供一個磷酸給ADP，將ADP轉換成ATP而形成能量再製造的循環。這也是為什麼肌酸可以增強運動表現的主要原因。至於肌酸酐 (creatinine)，則是一個重要的腎功能檢驗指標，血清的肌酸酐太高通常表示腎功能不好。每天人體的肌酸消耗量 -- 相當於一天尿液的肌酸酐排泄量 -- 約佔體內總肌酸量的1.6%，大約是1-2 g。不過，人體每天自行合成的肌酸只有其中的約一半，另一半要由食物提供。腦部缺乏肌酸-新發現的嬰兒先天性疾病肌酸在人體約 95%是存在肌肉，其餘則主要存在於頭腦、心臟肌肉、睪丸和精子。所以不難想像肌酸在這些地方也有一定的作用。腦部缺乏肌酸就是一個新發現的嬰兒先天性疾病，可以引起相當嚴重的身心障礙和神經與肌肉方面的病變。這個疾病由德國的S Stockler等人在1994年小兒科研究期刊 (Pediatr Res)首次發表。當初他們是在一位男嬰身上發現這個疾病的。這位男嬰的父母是沒有血統關係的健康德國人，懷孕和生產過程也沒有併發症。這男嬰的精神運動性發展到5個月大時一直被認為正常。然後停止發展，逐漸產生嚴重的病變。在22月大時有嚴重的肌張力不足，沒辦法坐或翻滾；有不協調的吞食和經常嘔吐，嘔吐到需要暫時用鼻胃管餵食；手和手臂的移動很特別，是一種幾乎是半彈道張力障礙型。在坐姿時，頭會不停的垂下。頭圍大小、聽力和視覺顯示正常，沒發現有器官巨大。腦電波(EEG)背景值很低 (每秒1.5-3)。經過一系列研究後，他們發現這個疾病最顯著的診斷特徵是：(1) 腦部的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS) 顯示腦部缺乏肌酸；(2) 血漿、血清、腦髓液和尿液的肌酸的濃度明顯降低，而月瓜乙酸 (GAA) 的濃度則明顯上升；(3) 血清的肌酸酐濃度和24小時尿液排泄的總肌酸酐濃度明顯降低，但任意一次的尿液而不是24小時搜集的尿液不能分辨肌酸酐濃度明顯降低。經由肝臟組織切片和其他研究，他們發現這個疾病是因為肝臟的月瓜乙酸甲基轉移酉每 (GAMT)（圖一）缺乏，造成體內合成肌酸的障礙，而導致腦部與肌肉缺乏肌酸。再由基因研究，他們進一步發現肝臟的GAMT缺乏是由於兩個GAMT對偶基因的突變所造成，其中一個是基因327GRA的突變。吃肌酸可治療腦部缺乏肌酸先天性疾病還好他們發現這個先天性疾病不是個絕症，而是可以吃肌酸治療。在這個男嬰第23個月大時開始每天吃4 g（相當於每天每公斤體重350 mg）肌酸治療。在吃二個月後就有明顯的改善，這時這男嬰已經可以坐和爬。繼續吃到四歲時這小孩已經可以自己拉著東西站立起來，熱衷於認識周圍環境，喜歡和其他小孩一起玩，和聽得懂簡單的句子。到四歲半時已經可以支撐走路和自己吃飯，具有精神上的警覺性，和開始到幼玩學校 (playschool) 上學。不過，他的語言發展還是有障礙，只會簡單的拼音和單字。除上述的臨床表現徵候改善外，這個男嬰從第23個月大時開始吃肌酸治療25個月到48個月大時，腦電波由原來的不正常變正常；腦部核磁共振影像 (MRI) 顯示原來的不正常蒼白球影像也沒有了；腦部的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS) 顯示腦部肌酸缺乏幾乎完全變正常 -- 由原來相對於正常年輕成人的約0%變為約75-90%；和其他的診斷特徵也變正常。另外，腦部的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS) 顯示，腦部肌酸缺乏的增加呈現兩個階段，在治療初期是快速階段，在前三個月由原來的0%增加到30-40%。接下來則是慢速階段，在22個月後才增加到75-90%。即使在第35個月大起將肌酸的劑量增加一倍到每天吃8 g，還是沒有加速腦部的肌酸增加。在吃肌酸治療過程中，一個沒有改善的重要分子是月瓜乙酸 (GAA)一直比正常值高。由肌酸的合成（圖一）推論，鳥胺酸(ornithine) 的濃度大量增加時，應該可以抑制月瓜乙酸 (GAA) 的生成而降低其濃度。所以在第42個月大除了吃肌酸外，還每天加吃鳥胺酸8 g。吃三個月後，雖然血漿的鳥胺酸濃度由原來的74-89 mcmol/L增加到250-400 mcmol/L，但血漿和尿液的月瓜乙酸 (GAA) 濃度還是沒有降低。腦部的月瓜乙酸 (GAA) 濃度累積過高可能具有神經毒性和刺激的作用，而造成一些不可恢復的腦部傷害症狀，例如癲癇。這一點在後面的其他病例將可看到。第二個病例自從這個新發現的嬰兒先天性疾病發表後，其他人才知道怎樣診斷發現與治療這個嬰兒先天性疾病，所以陸續又有兩個病例被發表。第二個病例是英國的V Ganesan等人發表在1997年的小兒科神經學期刊 (Pediatr Neurol)。病人是一個5歲的男孩，父母是沒血統關係的英國威爾許 (Welsh)人。這男孩在出生前後並不順利，直到6週大時無法旺盛的發育成長，才開始做密集的檢驗。結果診斷出有粥狀瀉 (celiac disease) 和免疫球蛋白IgG1缺乏，所以便用特殊飲食和抗生素預防法治療。在3個月大時整體發育延緩，經常癲癇發作，並伴隨著呼吸暫停。用抗癲癇藥物治療癲癇無效，而且還發生數次威脅生命的癲癇發作。在18個月大時可以不用支撐坐著，會說多音節不清楚的話，會用手指自己餵食，和認得父母。不過也大約在這時他經歷一段重大的發育退縮期，並伴隨有敗血病，變得不能坐或自己餵食，不會說話或聽懂語言，並且有自我傷害的行為。在30個月大後開始有緩慢的發育和進展；到5歲時，他的表現只相當於6個月大的小孩。神經學檢驗顯示一直到這時候都正常。這男孩血漿的肌酸酐濃度偏低，進一步用電噴縱排質譜儀檢驗尿液的月瓜乙酸 (GAA) 濃度，發現比正常值高15倍；及做腦部底神經節的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS)，發現沒有肌酸或磷酸的光譜--也就是肌酸缺乏。因此診斷出是月瓜乙酸甲基轉移酉每 (GAMT) 缺乏的疾病。在5歲時開始用胃造口術每天每公斤體重補充2 g肌酸治療，在短期內就有快速的改善，到5歲6個月時，他的表現已進步到相當於12個月大的小孩。他的行為表現有很大的進步，他的母親說他變得更活躍和對周圍環境更有興趣。不再癲癇發作或呼吸暫停。腦部底神經節的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS) 顯示腦部已有肌酸。第三個病例第三個病例是德國的A Schulze等人在1997年的小兒科期刊 (J Pediatr) 所發表。病人是一個4歲的女孩，父母是有堂表兄妹關係的健康庫德 (Kurdish)人，懷孕和生產都沒併發症。這女孩的其他5名兄弟姊妹都健康。這女孩在14個月大時曾有一長段發燒引起的熱性痙攣。後此就有失神的現象和經常有小的癲癇發作和偶而有大的惡性癲癇發作，用抗癲癇藥物治療無效。在15個月大時不能坐和爬，在2歲半時可以拉著東西站起來和走路，但不會講話。在3歲時喪失認識能力。接著幾個月後就不再能坐、爬或拉著東西站起來，喪失和人接觸的能力，不再玩耍，表現安靜和呆滯。 A Schulze等人第一次看這女孩是在他3歲8個月大時。當時他有腦小畸形和萎縮的現象，不能坐立、拉著東西站起來或走路，手幾乎不能抓握，有張力障礙-運動困難的不自主動作，和有非癲癇性肌陣攣的反射。診斷特徵有：(1) 血漿肌酸酐濃度偏低和24小時尿液排泄的肌酸酐濃度降低，不過任意一次而不是24小時的尿液，則不能分辨肌酸酐濃度降低；(2) 沙卡估氣 (Sahaguchi) 染色反應可由任意一次尿液檢驗出月瓜乙酸 (GAA) 的濃度上升；(3)胺基酸分析儀可由任意一次尿液檢驗出月瓜乙酸 (GAA) 的濃度明顯上升；(4)腦部的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS) 顯示腦部缺乏肌酸和大量累積月瓜乙酸 (GAA)；(5) 腦部的磷核磁共振光譜 (³¹P-MRS) 顯示腦部缺乏磷酸肌酸和有磷酸月瓜乙酸 (GAAP) 累積；(6) 腦髓液的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS) 顯示缺乏肌酸。每天每公斤體重吃肌酸400 mg治療3個月後調高劑量為每天每公斤體重吃500 mg。在開始治療2個月後就發現有精神和運動功能的改善。不過後來發現精神運動的改善是由癲癇所決定。當失神狀態和癲癇發作的頻率減少時，這女孩就變得比較機警，會玩耍，會試著拉東西站起來和藉著支撐走路。吃肌酸治療有減少張力障礙-運動困難的症候群和改善上述診斷特徵趨向正常的作用；然而對癲癇則和抗癲癇藥物一樣無能為力。急早診斷發現治療是關鍵腦部缺乏肌酸這個嬰兒先天性疾病雖然是基因突變所造成，但吃肌酸可以治療。關鍵是要急早診斷發現治療，因為肌酸治療對一些已經造成的不可逆的腦部傷害，例如癲癇，是無能為力的。同時，肌酸治療也不能降低月瓜乙酸 (GAA) 的濃度上升，而月瓜乙酸 (GAA) 累積在腦部是有神經毒性和刺激作用，這也可能是造成癲癇的原因之一。所以，上述的第二和第三個病例被診斷出這個疾病時都已經有點太晚。這個疾病的案例還很少的部分原因是不知道如何診斷發現。如果發現血漿的肌酸酐濃度偏低，最經濟迅速的檢驗方法是用沙卡估氣 (Sahaguchi) 染色反應檢驗尿液的月瓜乙酸 (GAA) 濃度是否上升；而最可靠的檢驗方法則是腦部的氫核磁共振光譜 (¹H-MRS)，可以很明顯的看出腦部是否缺乏肌酸，不過做這檢驗時需要麻醉病人，同時也比較昂貴和不一定每個醫院都有這設備。另外值得注意的是，如果吃奧運寵物肌酸不是用來治療這個疾病，而是想增強運動表現成為奧運明星時，要注意多喝水（每天至少2,000 cc），同時肌酸會增加體重；而有腎病或腎功能不好的人最好避免，若要吃要請教專業人員或定期追蹤檢驗。　 (Written on 08/06/2000.) 　 © Copyright 2000-2001 DEENG-LIH HUANG. 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