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B 型肝炎與「拉脈優錠」 (lamivudine)

黃頂立 DEENG-LIH HUANG, Ph.D.
美國哥倫比亞大學生物有機化學博士
E-mail: dh459@columbia.edu 
(電腦字數統計：中文字 4,959，英數字 483；有 1 個圖和 1 個表 )

創造「世界奇蹟」

台灣曾經創造令世人驚嘆的「經濟奇蹟」。最近媒體報導台灣又在創造一項令世人驚嘆的「世界奇蹟」-- 不少人把 1999 年 11 月在台灣上市的治療 B 型肝炎處方藥「拉脈優錠」 (lamivudine，商品名即「干安能」) 當成保肝的補品在吃。其實，如果大家能夠多授與擁有 (empower) 一些有關「拉脈優錠」 (lamivudine) 處方藥和肝病的其他相關資訊，相信就更有能力去判斷是否要選擇創造這項「世界奇蹟」。

歸功於愛滋病

記得我在紐約市哥倫比亞大學時，有一位有同性戀傾向的朋友曾告訴我一個笑話，他說如果你在舊金山鑰匙掉在地上時可不要彎腰下去撿，因為舊金山是有名的同性戀大本營，當你彎腰下去撿時，喔喔！屁股正好翹起來，接下來發生了……的笑話就省略。所以，較保險的撿法是屁股很小心的沈下去蹲著撿起來，千萬別把屁股翹起來！ 

談到同性戀，愛滋病 (AIDS) 是一個舉世關心的疾病。「拉脈優錠」(lamivudine) 能成為 B 肝新藥，要歸功於愛滋病研究的受重視與蓬勃發展，因為「拉脈優錠」(lamivudine) 本來是治療愛滋病的老藥，一般是和另一個著名的愛滋病藥 zidovudine (AZT) 做成抗藥性降低和效果增強的複方在賣。雖然「拉脈優錠」(lamivudine) 用於治療愛滋病的劑量較高，每粒 150 mg (每天 1-2 粒)；而治療 B 肝則為每粒 100 mg (每天 1 粒)，但這兩種劑量在美國賣的價格都一樣；這情形就和威而鋼一樣，不管劑量大小，價格一律相同。

作用機制

愛滋病毒是反錄病毒 (retrovirus)，複製時需要反轉錄酉每 (reverse transcriptase) -- 也就是由病毒 RNA 指引的 DNA 聚合酉每（viral RNA-directed DNA polymerase) -- 的摧化。反轉錄酉每的天然反應作用物 (substrate) 是 dC-TP (deoxycytidine triphosphate，三磷去氧胞甘，圖一化學結構 3)，dC-TP 是 dC (deoxycytidine，去氧胞甘，圖一化學結構 1) 在體內形成的代謝物。重要的一點是，dC 並不具有和反轉錄酉每作用的活性，必須要代謝成 dc-TP 才具有活性。

「拉脈優錠」(lamivudine) 是一個反轉錄酉每抑制劑，可以抑制反錄病毒的複製。它是一個化學合成的核甘類似物 (nucleoside analogue)，也簡稱為 3TC，是其化學名稱 2'3'-雙去氧, 3'-硫胞甘 (2'3'-dideoxy, 3'-thiacytidine) 的縮寫。其化學結構（圖一化學結構 2）長的就是類似反轉錄酉每的天然反應作用物的前趨物 dC。和 dC 一樣，3TC 必須和磷酸形成 3TC-TP (三磷 2'3'-雙去氧, 3'-硫胞甘，圖一化學結構 4) 代謝物後才具有活性。

圖一： dC (去氧胞甘，化學結構 1) 在體內和磷酸形成的 dC-TP (三磷去氧胞甘，化學結構 3)代謝物是反轉錄酉每的天然反應作用物 (substrate)。3TC (2'3'-雙去氧, 3'-硫胞甘，化學結構 2，也就是「拉脈優錠」 lamivudine) 是一個化學合成的 dC 類似物。和 dC 一樣，3TC 必須和磷酸形成 3TC-TP (三磷 2'3'-雙去氧, 3'-硫胞甘，化學結構 4) 代謝物後才具有反轉錄酉每抑制劑的活性。

3TC-TP 長得類似 dC-TP，所以可與 dC-TP 競爭和 DNA 聚合酉每作用。不過 3TC-TP 化學結構的 3' 位置是一個硫原子 (S)，不像 dc-TP 的 3' 位置是一個碳原子 (C) 接一個羥基 (OH)，所以無法像 dc-TP 利用羥基 (OH) 進一步形成 5' 到 3' 的磷雙脂 (phosphodiester) 連結，因而 3TC-TP 可以阻斷病毒 DNA 的合成而抑制病毒的複製。這也就是「拉脈優錠」(lamivudine) 一般所認同的作用機制，雖然其它的作用機制也可能參與。 

後來認知到 B 型肝炎病毒複製的其中一個途徑和愛滋病毒一樣，也是需要反轉錄酉每 (reverse transcriptase) -- 也就是由病毒 RNA 指引的 DNA 聚合酉每（viral RNA-directed DNA polymerase) -- 的摧化。所以一些抗愛滋病毒的核甘類似物就進一步被研究於對付 B 型肝炎病毒。其中至今研究最多且成效最好的就是「拉脈優錠」(lamivudine)。

對慢性 B 型肝炎的療效

一些臨床研究結果發現，「拉脈優錠」(lamivudine) 治療慢性 B 型肝炎的效果和干擾素 (Interferon-alfa) 相似。在此，療效好的定義，是指 HBeAg (B 型肝炎 e 抗原) 血清轉換 (seroconversion) -- 也就是 HBeAg 消失、HBV DNA (B 型肝炎病毒 DNA) 檢測不到，及 anti-HBe (B 型肝炎 e 抗體) 形成。每天口服「拉脈優錠」 (lamivudine) 100 mg 治療 52 週療效好的病人比率，C-L Lai 等人發表在 1998 年新英格蘭醫學期刊 (N Engl J Med)，對香港、台灣和新加坡 358 名中國病人的研究是 16% (安慰劑則為 4%)；而 JL. Dienstag 等人發表在 1999 年同一期刊，對 137 名美國病人的研究則是 17% (安慰劑則為 6%)。 

荷蘭的 Schalm SW 等人在 2000 年腸 (Gut) 期刊，對 230 名大多數是白人的慢性 B 型肝炎病人研究，分成三組：(1) 干擾素組 (69人) 每週注射 10 百萬單位干擾素三次，注射16週；(2)「拉脈優錠」(lamivudine) 組 (82人) 每天吃 100 mg「拉脈優錠」(lamivudine) 52 週；(3) 合併組 (75人) 先每天吃 100 mg「拉脈優錠」(lamivudine) 8 週，接下來 16 週除了繼續每天吃 100 mg「拉脈優錠」(lamivudine) 外，還加每週注射 10 百萬單位干擾素三次。結果在第 52 週療效好的病人比率，干擾素組有 19%；「拉脈優錠」組有 18%；干擾素加「拉脈優錠」合併組有 29%。所以干擾素加「拉脈優錠」合併治療有較好的療效，尤其適合對肝功能指數 ALT 只有中度升高但並沒高到正常值 5 倍以上的病人。不過缺點是，副作用和干擾素相似。

副作用

干擾素的副作用不少，例如類似流行感冒的徵候、肌肉抽筋、發燒、頭痛、疲倦、憂鬱等，病人一般接受度不是很好。過去甚致有導致病人憂鬱自殺的案例，所以對用干擾素治療的病人要注意其憂鬱狀況。另外，干擾素很昂貴（半年約 NT$15 萬），需要用注射治療也是其不方便之處。

「拉脈優錠」(lamivudine) 除了口服方便外，副作用也相對的較少，病人一般接受度都不錯。不過，在用於治療愛滋病的經驗中，曾有吃了產生乳糖尿毒症和嚴重的肝腫大帶脂肪肝的案例，包括致命的案例。另外，也有少數人 (< 0.5%) 吃了會產生胰臟炎，尤其是兒童較容易產生。所以有胰臟問題的人要特別小心。然而，如前面提到的，用於治療愛滋病的劑量比較高，每粒 150 mg (每天 1-2 粒)；而治療B肝則為每粒 100 mg (每天 1 粒，也有些研究劑量為每粒 150 mg)，所以副作用相對的較少。

治療限制

干擾素和「拉脈優錠」 (lamivudine) 治療慢性 B 型肝炎都有其限制。干擾素是先前唯一核准治療慢性 B 型肝炎的藥物，不過干擾素只對符合特定條件的病人的有較好的治療反應，例如有肝免疫活性、HBeAg 和 HBV DNA (B 型肝炎病毒 DNA) 都呈陽性（HBV DNA 低於 200 pg/ml）、及有活躍的肝病 (肝功能指數 ALT 高於最高正常值 3 倍以上時 -- 即 ALT 約高於 100 U/L 以上)等。而對不符合條件的病人的治療反應，則低於 5%。治療有反應的典型表現是肝功能指數 ALT 突然短暫的升高，接著再降到正常。「拉脈優錠」(lamivudine) 治療時，初期也會有肝功能指數 ALT 和 B 型肝炎病毒 DNA 突然升高，接著（約 8 週後）再降到正常的現象。所以治療過程中，都要小心監視。

抗藥性突變

至此「拉脈優錠」 (lamivudine) 治療 B 型肝炎最大的限制，則是會產生抗藥性突變在 DNA 聚合酉每具催化活性的 YMDD (tyrosine-methionine-aspartate-aspartate) 區域；最常見的變異株，是胺基酸序列突變成 YIDD (tyrosine-isoleucine-aspartate-aspartate) 或 YVDD (tyrosine-valine-aspartate-aspartate)。這和用於治療愛滋病所產生的抗藥性突變區域是相同的。從愛滋病的研究經驗，發現改善這個抗藥性變異株的方法，是要用多種抗病毒藥物的合併治療，所以已有一些進行中的研究針對這點在研究。

目前對避免抗藥性產生的一般建議，是不要連續服用「拉脈優錠」 (lamivudine) 超過 9 個月，同時在治療過程，要遵照醫生指示，不要未經醫生指示自行任意服藥或停藥。

慢性 B 型肝炎用「拉脈優錠」 (lamivudine) 治療 52 週產生抗藥性突變的病人比率，發表在 1998 年新英格蘭醫學期刊 (N Engl J Med) 對中國病人的研究是 14%，而發表在 1999 年同一期刊對美國病人的研究則是 32%。

然而，B 型肝炎變異株的病毒複製速度比沒有突變的慢。所以即使產生抗藥性突變後，肝功能指數 ALT 會顯著上升，不過繼續使用「拉脈優錠」 (lamivudine) 治療，不少病人的 B 型肝炎病毒 DNA，一般還仍維持比治療前低。同時，繼續使用「拉脈優錠」 (lamivudine) 治療者的 ALT，一般會比停藥者低。可以理解的是，治療前 B 型肝炎病毒 DNA 量價較高的病人，一般有較高的產生抗藥性突變傾向。

值得注意的是，抗藥性突變產生後，除了 ALT 和 B 型肝炎病毒 DNA 可能顯著上升外，還可能出現病情急速惡化、嚴重肝炎或其他肝病的症狀，甚至也有產生猛暴性肝炎死亡的案例。所以，未經醫生指示和監測的狀況下擅自吃「拉脈優錠」 (lamivudine) 是可能有相當風險的。

治療前ALT高於最高正常值 5 倍療效較好

目前一般認為用「拉脈優錠」 (lamivudine) 來治療慢性 B 型肝炎的先決條件，是肝功能指數 ALT 高於最高正常值 (36 U/L) 5 倍以上時 (即 ALT 約 200 U/L以上)，也就是肝炎急性發作、免疫反應較高時，療效最好。所謂療效好是指 HBeAg (B 型肝炎 e 抗原) 血清轉換 (seroconversion) -- 也就是 HBeAg 消失、HBV DNA (B 型肝炎病毒 DNA) 檢測不到，和 anti-HBe (B 型肝炎 e 抗體) 形成。

這項研究是由長庚醫院和長庚大學的簡榮南 (RN Chien)、廖運範 (YF Liaw) 和 M Atkins 在 1999 年肝臟學 (Hepatology) 期刊所發表。後來其他人的研究也証實這項發現 -- 例如上海的 GB Yao 發表在 2000 年七月的醫療病毒學期刊 (J Med Virol) 對 429 名中國人的二年研究。

簡榮南等人對 345 名亞洲病人每天服用一次「拉脈優錠」 (lamivudine) 100 mg 治療 52 週的研究分析，發現治療前 ALT 高於最高正常值 5 倍以上時，有 HBeAg 血清轉換的病人比率最高，有 64%；ALT 介於最高正常值 2-5 倍時，有 26%；而 ALT 低於最高正常值 2 倍時，則只有 5%。

治療新妙招

皮質類固醇 (Corticosteroid) 雖然有消炎作用，但對 B 型（和 C 型）肝炎卻是禁忌，因為它會增加 B 型（和 C 型）肝炎病毒的複製。不過由於肝功能指數 ALT 高於最高正常值 5 倍以上時，「拉脈優錠」 (lamivudine) 的療效最好，所以廖運範 (YF Liaw) 和簡榮南 (RN Chien) 等人在 1999 年胃腸肝學期刊 (J Gastroenterol Hepatol) 的一個個案、和 2000 年肝學期刊 (Hepatology) 的一項小規模試驗性研究，對 ALT 低於最高正常值 5 倍以下 (43-165 U/L) 的慢性 B 型肝炎病人 (30人)，很巧妙的先用皮質類固醇 prednisolone 刺激 ALT 反彈到高於最高正常值 5 倍，接著再用「拉脈優錠」 (lamivudine) 治療。

治療完全反應的定義是 ALT 正常化、HBeAg 消失和 B 型肝炎病毒 DNA 檢測不到。結果發現治療完全反應的病人，在 ALT 有被刺激反彈到高於最高正常值 5 倍的病人 (20 人、67%) 中，有高達 60% (12 人)；而 ALT 沒有被刺激反彈到高於最高正常值 5 倍的病人 (10人) 中，則只有 10% (1 人)。如果進一步較大規模的隨機控制的研究能重復證實這個療法，這顯然將是一個治療的新妙招。

不能治癒 B 型肝炎

世界衛生組織 (WHO) 估計全世界約 3.5 億人有慢性 B 型肝炎，其中 75% 在亞洲。表一是世界部分地區 B 型肝炎病毒帶原者的比率。慢性肝炎是介於急性肝炎和肝硬化之間的疾病。慢性肝炎一般定義為肝炎持續超過六個月。慢性 B 型肝炎也就是有血清 HBsAg（B 型肝炎表面抗原）或其他標記，例如 HBeAg（B 型肝炎 e 抗原）持續超過六個月。急性 B 型肝炎約有 5-10% 會變成慢性 B 型肝炎。有慢性 B 型肝炎者會增加肝硬化、肝衰竭或肝癌的風險。慢性 B 型肝炎同時有 B 型肝炎病毒在活動複製者，約有 15-20% 會產生肝硬化。有慢性 B 型肝炎者比無慢性 B 型肝炎一般人口會增加或許 200-300 倍肝癌的風險，肝癌產生的時程大概是 10-30 年間。

表一：世界部分地區B型肝炎帶原者的比率

B 型肝炎病毒是個很複雜的病毒，雖然自從 1965 年美國的 BS Blumberg 率先發現 B 型肝炎表面抗原以來（後來在 1976 年獲得諾貝爾生理或醫學獎），是被研究最多的肝炎病毒，但人們對它的瞭解還是有限。

B 型肝炎病毒可以用兩個途徑複製：在人類基因體外複製和合併入人類基因體內複製。在人類基因體外的複製，叫做游離基因體途徑 (episomal pathway)，會產生含有 HBV DNA（B 型肝炎病毒 DNA）和 DNA 聚合酉每的感染性病毒粒子，並經常伴隨產生大量的 HBeAg（B型肝炎 e 抗原）。

這個游離基因體途徑在肝細胞用雙鍊共價封閉的環狀 DNA (cccDNA) 當做複製的模板來啟動整個複製步驟。「拉脈優錠」(lamivudine) 是一個反轉錄酉每抑制劑，只對反轉錄酉每有抑制作用，對 cccDNA 不具抑制作用 -- 也就是只對複製過程中的中間產物有阻斷作用，但並不能阻斷病毒的源頭 cccDNA。所以「拉脈優錠」(lamivudine) 不能治癒 B 型肝炎，這也是為什麼一旦停藥後，B 型肝炎可能會再復發。

肝硬化

有時候肝硬化和肝癌的形成途徑被認為是互相獨立的，而阻斷這個游離基因體途徑被認為和降低肝硬化有關。所以「拉脈優錠」 (lamivudine) 可以阻斷這個游離基因體途徑，顯然也可以降低肝硬化。這點似可由發表在 1998 年新英格蘭醫學期刊 (N Engl J Med) 對中國慢性 B 型肝炎病人的研究得到支持。這項研究在 52 週結束後，有肝硬化進展的病人比率，安慰劑組有 15%，「拉脈優錠」 (lamivudine) 每天 25 mg 組降為有 6%，而「拉脈優錠」 (lamivudine) 每天 100 mg 組則進一步降為只有 3%。

要避免肝硬化的進展，長期抑制 B 型肝炎病毒是必須的，尤其是對來路方長（年紀較不年長）的病人，肝硬化的進展也是來路方長。所以可以長期安全使用的藥物是必須的。另外，在使 HBeAg 消失、Anti-HBe 形成和抑制 HBV DNA (B 型肝炎病毒 DNA) 複製的同時，或許還可以靠新生的肝細胞或免疫力來消耗掉原有的 HBV DNA。所以有益肝細胞新生分裂成長或免疫力的輔助品在此就可能可以扮演輔助的角色。不過，值得注意的是，藥物也是導致肝炎的主要禍首之一（病毒和酒精是另外兩個主要禍首），所以擅用藥物或不明物質當保肝的輔助品可能是害而不是利。同時，酒精既然是主要禍首之一，當然也要避免。

此外，健康的生活飲食習慣也是很重要，重點是要減輕肝的負荷和讓肝有較多的休息。「病從口入」，東西從嘴巴掉到肚子裡被小腸被吸收後，再經由血液送到肝臟，肝臟是體內負責去毒的器官。例如即使是蛋白質攝取過多，都會增加肝臟分解蛋白質的負荷，而蛋白質分解時會產生氨，氨是有毒的物質，當肝臟去除氨的功能損傷時，氨會在血液堆積與流動，而導致所謂的肝性腦病  (hepatic encephalopathy)，造成腦功能損壞，尤其是損壞意識清醒，造成在性格、行為、心情、思想、語言、行動等方面產生不良的影響，嚴重的甚至會導致昏迷。這是有可能發生在慢性肝病者的。

順道提起，有些減肥法是要減肥者增加蛋白質的攝食，看到這裡，就應該知道這不僅會增加肝臟的負荷，而且還可能會有嚴重的不良作用，尤其是對有慢性肝病的人。在美國建議的蛋白質每日參考值 (RDV) 是佔每日飲食總熱量的 10-15%，而每公克蛋白質的熱量為 4 kcal。所以以一般每日飲食總熱量 2,000 kcal 來算時，每日蛋白質的攝食量應為 50-75 公克。

肝癌

B 型肝炎病毒的另一個途徑複製是合併入人類基因體內複製。這個途徑被認為和肝癌的形成有關。「拉脈優錠」(lamivudine) 對這個途徑沒有阻擋的作用。然而，像「拉脈優錠」(lamivudine) 這種藥物將 B 型肝炎經由 HBeAg 血清轉換變成靜止時，有可能反而會增加肝癌的風險。日本東京大學的 M Omata 在 1999 年新英格蘭醫學期刊 (N Engl J Med) 指出，他曾看過的 500 名肝癌病人中，有 53 名 (11%) 有 HBsAg（B 型肝炎表面抗原，即有慢性 B 型肝炎）。在這 53 名有慢性 B 型肝炎的人中，87% (46 人) 有 anti-HBe（B 型肝炎 e 抗體，即慢性 B 型肝炎呈靜止狀態），而只有 13% (7 人) 有 HBeAg（B 型肝炎 e 抗原，即慢性 B 型肝炎呈活躍狀態）。也就是說罹患肝癌的比率，慢性 B 型肝炎呈靜止狀態者反而比呈活躍狀態者的高 -- 呈靜止狀態者是呈活躍狀態者的 6.7 倍。

不過，SF Peek 等人在 1997 年肝臟學 (Hepatology) 期刊，一項對 40 隻感染 B 型肝炎病毒的土撥鼠的研究，平分成兩組，在八週大時讓兩組開始分別吃安慰劑或「拉脈優錠」（每公斤體重 5 mg），結果吃到 27 週大時死於肝癌的土撥鼠，安慰劑組有 7 隻 (35%)，而「拉脈優錠」組則 0 隻 (0%)。這顯示提早治療 B 型肝炎對預防肝癌是必須的。至於這是否適用於人類，則尚待研究。

(Written on 12/07/2000.)

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Posted on 12/18/2001.

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