健康族-2000 年諾貝爾生理或醫學獎(3) 學習與記憶


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		2000 年諾貝爾生理或醫學獎　 (3/3) 學習與記憶　黃頂立 DEENG-LIH HUANG, Ph.D. 美國哥倫比亞大學生物有機化學博士 E-mail: dh459@columbia.edu (電腦字數統計：中文字 2,840，英數字 83) 　肯德爾 (Eric Kandel) 這三位諾貝爾獎得主在他們的研究領域都是名符其實的大師。其中我的母校哥倫比亞大學的肯德爾更是跨越多個領域、早享譽盛名的一代開山宗師，他開啟了神經科學中的學習和記憶領域做細胞分子層次研究的全新科學領域，而且不斷的做出領導性和突破性的研究，即使今年他已 70 歲，他目前的研究還是走在這個領城的最前端。他的研究和貢獻其實和前兩位不完全相同，早在 1983 年就獲得最被人垂涎、素有「美國的諾貝爾獎」盛名之稱的「亞伯雷斯克獎」(Albert Lasker Award) 的基礎醫學研究獎，早就被看好排隊在等著拿諾貝爾獎。同時，他早在 1983 年也成為哥倫比亞大學學術地位最祟高的「大學教授」(University Professor)。哥大鼓勵「大學教授」做跨越領域的研究，目前哥大有九位「大學教授」，其中包括得過諾貝爾物理獎的李政道和我的博士研究指導教授 Ronald Breslow。我的指導教授 Breslow 也是早就排隊在等諾貝爾獎的人，曾告訴過我們，「大學教授」享有的殊榮之一，就是可以在任何學系開任何喜歡開的課，即使是從來沒有的課。肯德爾在哈佛大學時主修歷史和文學，同時也對精神病學發展出興趣，所以畢業後就到紐約大學醫學院修精神病學，準備以後成為精神病分析醫師。不過當他到醫學院時，他問他自己，什麼是精神病的核心議題呢？他體認到除了基因以外，記憶是最重要的。所以他決定朝腦部和記憶的方向發展。腦部的海馬負責學習和記憶，所以他最初著重在腦部海馬的研究，包括畢業後在美國健康研究院 (NIH) 時的博士後研究。但在那個時代，腦部海馬還不適合做嚴密的記憶研究。他想做的是細胞分子層次的研究，他想應該要選擇一個較簡單、神經細胞較大的動物著手，於是便大膽的選擇在動物王國裡神經線最粗的海蝸牛 Aplysia californica。海蝸牛海蝸牛是無脊椎動物，神經細胞相對的少，只有約二萬個，有些可大到直徑 1 毫米 (mm) ，容易檢辨和容易測量其神經電位，及容易用電極或注射化學品實驗；同時，海蝸牛受刺激時，會產生一個簡單的保護性反射動作將鰓縮起來，所以適合做學習和記憶的作用機制基礎研究。海蝸牛長得像蝸牛，不過背上無殼，所以是天生的無殼蝸牛，其鰓就在其背部兩大片疣足包著的蓋穴裡，很容易觀察到。海蝸牛是雌雄同體，陰莖在頭部右邊，陰道和鰓一樣也是在背部疣足包著的蓋穴裡。海蝸牛經常是一群在一起生活，所以交配時常會出現一個很奇妙又有趣的畫面，就是會一隻接一隻的排排站，後面的一隻把頭塞到前面一隻的背部蓋穴裡埋頭苦幹，其中第一隻只當母的，最後一隻只當公的，中間的則同時當公的和母的。海蝸牛的頭有兩根觸角，所以也被稱為海兔 (sea hare)，不過這需要想像力的配合，因為其觸角實在是小的真不像兔子的耳朵。另外，海蝸牛也是章魚的親戚，所以也有忍無可忍就噴墨的功夫，小心噢！可不要隨便惹毛海蝸牛囉！肯德爾果然很小心，不敢隨便惹毛海蝸牛，特別在 1962 年到法國巴黎跟海蝸牛專家 Ladislav Tauc 學習研究。當初他選擇海蝸牛來做腦部學習和記憶在細胞分子層次的研究實在是跌破專家的眼鏡。不過他所開創的這條新路，一路走來是成果豐碩、風光滿面的康莊大道，無殼海蝸牛真是他的大功臣。學習肯德爾首先要教導大功臣海蝸牛學習受到那些刺激要將鰓縮起來，然後檢驗分析那些神經細胞參與反應，結果發現學習可以導致神經電位的改變。學習的基本形式分成非關連性 (nonassociative) 和關連性 (associative) 二大類。非關連性學習有如： (1) 習慣 (habituation) -- 例如每隔一段時間重覆輕觸海蝸牛的尾部，在第一次輕觸時，海蝸牛以為具有傷害性，會產生保護性反射動作將鰓縮起來，同時突觸的神經電位也會變大。不過接下來幾次的重覆輕觸，海蝸牛已經學習到這樣的輕觸不具傷害性，所以會將其忽視而變成一種習慣，突觸神經電位也不再變大。受多個獎項肯定、目前進入第四年的「小藍的線索」(Blue's Clues) 是美國最受歡迎與推崇的兒童電視節目之一。「小藍」(Blue) 是一隻藍色卡通狗的名字。這是個針對學齡前（2-5 歲）兒童的寓教於樂節目。這個節目的創作製作群中包括兩位由哥大教育學院 (Teachers College) 畢業的女性。他們把學校學到的教育應用到電視節目，例如在同一週內每天重播同一集節目。很多人可能以為這是個錯誤，其實這沒有錯，他們是故意這樣設計的，因為研究顯示學齡前兒童喜歡反覆從事一件事，而他們的學習正是藉由反覆學習學來的。這點就如同上述的海蝸牛的學習而成為習慣一樣。所以兒童第一次看這節目時，會顯得較安靜，但一週內反覆看了幾次後，便學習到技巧，會和節目產生互動解答問題。其實大人的學習又未嘗不是經由反覆學習學來的呢？ (2) 導致過敏作用 (sensitization) -- 用有害的刺激，例如用電極刺激海蝸牛的尾部，讓其學習到這是需要害怕的刺激，其突觸神經電位會變大，鰓縮起來的保護性反射動作，則是隨著刺激的強度而維持數分到數小時。關連性學習有如典型的條件作用 (classical conditioning) -- 用一個有害的刺激配對一個中性的刺激，讓海蝸牛學習到在這樣狀況的中性刺激也會產生害怕的反應，使其除了鰓會縮起來外，突觸神經電位也會變大。記憶肯德爾經由對海蝸牛學習和記憶的研究，探究出短期記憶和長期記憶的作用機制，其發生的地點都是在突觸，而參與的神經傳導因子則是血清素。我們前面提到血清素量少時會感覺憂鬱，而量多時則會感覺快樂。所以要有較好的學習和記憶，保持快樂不要憂鬱是重要的。短期記憶是由較弱的刺激所形成。其作用機制是和葛林加德發現的蛋白質磷酸化一樣，神經傳導因子血清素促進 cAMP 製造 → cAMP 再活化蛋白質活化酉每 A (PKA) → PKA 再使特定離子管道（如鉀離子管道）蛋白質磷酸化 → 結果造成這特定離子管道失去活性，而增加鈣離子進入神經末稍，導致神經傳導因子在突觸的釋放增加，因而造成反射作用的增強，就形成短期的記憶。長期記憶是由較強和較久的刺激所形成。其作用機制前面幾步同樣是神經傳導因子血清素 → cAMP → PKA → 蛋白質磷酸化。不過由於刺激較強和較久，這些步驟所增加的量都會大增，結果會影響到細胞核再合成新的蛋白質。細胞核合成新的蛋白質是和短期記憶不同的關鍵，可導致突觸的形狀和功能的改變，也就是所謂的「突觸可塑性」 (synaptic plasticity)，因而可增強突觸的效能和神經傳導因子的釋放，而形成長期的記憶。 CREB 如何影響細胞核再合成新的蛋白質呢？肯德爾進一步的研究，發現一個新的蛋白質，稱之為 CREB (cAMP response element binding protein，cAMP 反應要素結合蛋白質)，可活化細胞核的一些促進新蛋白質合成的基因。當把 CREB 阻擋住時，長期記憶便無法形成，所以 CREB 是將短期記憶轉換成長期記憶的關鍵蛋白質。此外，他還發現另一個新的蛋白質CREB2，可抑制 CREB 的作用，而阻礙短期記憶轉換成長期記憶。由於 CREB2 的發現，CREB 現在改稱為 CREB1。所以長期記憶的形成，除了需要 CREB1 的製造外，還需要將 CREB2 移除掉。肯德爾除了飲水思源一直還在用海蝸牛做研究外，在 1990 年代還擴展到用較複雜的哺乳類老鼠做實驗，研究有關學習和記憶的基因。他發現腦部海馬突觸的長期改變對空間記憶的儲存很重要。在 1999 年的美國國家科學研究院學報 (Proc Natl Acad Sci USA)，肯德爾的研究團隊對年輕和年老的老鼠做迷宮和腦部海馬切片的研究，發現年老空間記憶的衰退和腦部海馬長期增強的後階段 (L-LTP，late phase of long-term potentiation) 減少有關。由於 L-LTP 依賴於 cAMP 的活化，他們發現增強cAMP的藥物--例如多巴胺 D1/D5 受體促進劑和 cAMP 磷酸雙脂化酉每抑制劑 rolipram，可降低 L-LTP 的減少和降低空間記憶的衰退。肯德爾所研究出的學習和記憶在細胞分子層次的作用機制，基本上也適用於人類。所以，我們的記憶可以說是位於突觸。肯德爾精湛的研究除了提供我們對學習和記憶的深層了解外，也提供了開發有關增強記憶藥物的契機。　 (Written on 11/14/2000.) 　 © Copyright 2000-2002 DEENG-LIH HUANG. All rights reserved. 　 Posted on 01/02/2002. 　相關文章： 2000年諾貝爾生理或醫學獎 -- (1/3) 兒童和成人的腦神經病變 2000年諾貝爾生理或醫學獎 -- (2/3) 兒童和成人的腦神經病變--杭亭頓氏舞蹈病 2000年諾貝爾生理或醫學獎 -- (3/3) 學習與記憶 2000 年諾貝爾生理或醫學獎無殼蝸牛立大功 Disclaimer: 本文版權為作者所有。文章內容是作者的責任，本網站或健康族股份有限公司和文章內容無關聯並對文章內容不負責任。Copyright of this article belongs to the author. The content of the article is the responsibility of the author. This web site or Health Family Corporation have no correlation with the content of this article and have no responsibility over the content of this article. 　邀稿
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© 2001-2002 健康族股份有限公司。保留所有權利。所有資訊僅打算供一般知識參考，並不打算診斷、治療、治癒或防止任何疾病或取代任何醫療指示。有任何健康問題，請一定要儘速求醫。要開始一個新的健康療法時，請一定要先咨詢健康醫療專業人員。 © 2001 HEALTH FAMILY CORPORATION. All rights reserved. All information is intended for reference of general knowledge only and is not intended to diagnose, treat, cure or prevent any disease or to substitute for a medical advice. Please make sure to seek prompt medical care for any specific health problems. Please make sure to consult a health medical professional before starting a new fitness regimen.


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		2000 年諾貝爾生理或醫學獎　 (3/3) 學習與記憶　黃頂立 DEENG-LIH HUANG, Ph.D. 美國哥倫比亞大學生物有機化學博士 E-mail: dh459@columbia.edu (電腦字數統計：中文字 2,840，英數字 83) 　肯德爾 (Eric Kandel) 這三位諾貝爾獎得主在他們的研究領域都是名符其實的大師。其中我的母校哥倫比亞大學的肯德爾更是跨越多個領域、早享譽盛名的一代開山宗師，他開啟了神經科學中的學習和記憶領域做細胞分子層次研究的全新科學領域，而且不斷的做出領導性和突破性的研究，即使今年他已 70 歲，他目前的研究還是走在這個領城的最前端。他的研究和貢獻其實和前兩位不完全相同，早在 1983 年就獲得最被人垂涎、素有「美國的諾貝爾獎」盛名之稱的「亞伯雷斯克獎」(Albert Lasker Award) 的基礎醫學研究獎，早就被看好排隊在等著拿諾貝爾獎。同時，他早在 1983 年也成為哥倫比亞大學學術地位最祟高的「大學教授」(University Professor)。哥大鼓勵「大學教授」做跨越領域的研究，目前哥大有九位「大學教授」，其中包括得過諾貝爾物理獎的李政道和我的博士研究指導教授 Ronald Breslow。我的指導教授 Breslow 也是早就排隊在等諾貝爾獎的人，曾告訴過我們，「大學教授」享有的殊榮之一，就是可以在任何學系開任何喜歡開的課，即使是從來沒有的課。肯德爾在哈佛大學時主修歷史和文學，同時也對精神病學發展出興趣，所以畢業後就到紐約大學醫學院修精神病學，準備以後成為精神病分析醫師。不過當他到醫學院時，他問他自己，什麼是精神病的核心議題呢？他體認到除了基因以外，記憶是最重要的。所以他決定朝腦部和記憶的方向發展。腦部的海馬負責學習和記憶，所以他最初著重在腦部海馬的研究，包括畢業後在美國健康研究院 (NIH) 時的博士後研究。但在那個時代，腦部海馬還不適合做嚴密的記憶研究。他想做的是細胞分子層次的研究，他想應該要選擇一個較簡單、神經細胞較大的動物著手，於是便大膽的選擇在動物王國裡神經線最粗的海蝸牛 Aplysia californica。海蝸牛海蝸牛是無脊椎動物，神經細胞相對的少，只有約二萬個，有些可大到直徑 1 毫米 (mm) ，容易檢辨和容易測量其神經電位，及容易用電極或注射化學品實驗；同時，海蝸牛受刺激時，會產生一個簡單的保護性反射動作將鰓縮起來，所以適合做學習和記憶的作用機制基礎研究。海蝸牛長得像蝸牛，不過背上無殼，所以是天生的無殼蝸牛，其鰓就在其背部兩大片疣足包著的蓋穴裡，很容易觀察到。海蝸牛是雌雄同體，陰莖在頭部右邊，陰道和鰓一樣也是在背部疣足包著的蓋穴裡。海蝸牛經常是一群在一起生活，所以交配時常會出現一個很奇妙又有趣的畫面，就是會一隻接一隻的排排站，後面的一隻把頭塞到前面一隻的背部蓋穴裡埋頭苦幹，其中第一隻只當母的，最後一隻只當公的，中間的則同時當公的和母的。海蝸牛的頭有兩根觸角，所以也被稱為海兔 (sea hare)，不過這需要想像力的配合，因為其觸角實在是小的真不像兔子的耳朵。另外，海蝸牛也是章魚的親戚，所以也有忍無可忍就噴墨的功夫，小心噢！可不要隨便惹毛海蝸牛囉！肯德爾果然很小心，不敢隨便惹毛海蝸牛，特別在 1962 年到法國巴黎跟海蝸牛專家 Ladislav Tauc 學習研究。當初他選擇海蝸牛來做腦部學習和記憶在細胞分子層次的研究實在是跌破專家的眼鏡。不過他所開創的這條新路，一路走來是成果豐碩、風光滿面的康莊大道，無殼海蝸牛真是他的大功臣。學習肯德爾首先要教導大功臣海蝸牛學習受到那些刺激要將鰓縮起來，然後檢驗分析那些神經細胞參與反應，結果發現學習可以導致神經電位的改變。學習的基本形式分成非關連性 (nonassociative) 和關連性 (associative) 二大類。非關連性學習有如： (1) 習慣 (habituation) -- 例如每隔一段時間重覆輕觸海蝸牛的尾部，在第一次輕觸時，海蝸牛以為具有傷害性，會產生保護性反射動作將鰓縮起來，同時突觸的神經電位也會變大。不過接下來幾次的重覆輕觸，海蝸牛已經學習到這樣的輕觸不具傷害性，所以會將其忽視而變成一種習慣，突觸神經電位也不再變大。受多個獎項肯定、目前進入第四年的「小藍的線索」(Blue's Clues) 是美國最受歡迎與推崇的兒童電視節目之一。「小藍」(Blue) 是一隻藍色卡通狗的名字。這是個針對學齡前（2-5 歲）兒童的寓教於樂節目。這個節目的創作製作群中包括兩位由哥大教育學院 (Teachers College) 畢業的女性。他們把學校學到的教育應用到電視節目，例如在同一週內每天重播同一集節目。很多人可能以為這是個錯誤，其實這沒有錯，他們是故意這樣設計的，因為研究顯示學齡前兒童喜歡反覆從事一件事，而他們的學習正是藉由反覆學習學來的。這點就如同上述的海蝸牛的學習而成為習慣一樣。所以兒童第一次看這節目時，會顯得較安靜，但一週內反覆看了幾次後，便學習到技巧，會和節目產生互動解答問題。其實大人的學習又未嘗不是經由反覆學習學來的呢？ (2) 導致過敏作用 (sensitization) -- 用有害的刺激，例如用電極刺激海蝸牛的尾部，讓其學習到這是需要害怕的刺激，其突觸神經電位會變大，鰓縮起來的保護性反射動作，則是隨著刺激的強度而維持數分到數小時。關連性學習有如典型的條件作用 (classical conditioning) -- 用一個有害的刺激配對一個中性的刺激，讓海蝸牛學習到在這樣狀況的中性刺激也會產生害怕的反應，使其除了鰓會縮起來外，突觸神經電位也會變大。記憶肯德爾經由對海蝸牛學習和記憶的研究，探究出短期記憶和長期記憶的作用機制，其發生的地點都是在突觸，而參與的神經傳導因子則是血清素。我們前面提到血清素量少時會感覺憂鬱，而量多時則會感覺快樂。所以要有較好的學習和記憶，保持快樂不要憂鬱是重要的。短期記憶是由較弱的刺激所形成。其作用機制是和葛林加德發現的蛋白質磷酸化一樣，神經傳導因子血清素促進 cAMP 製造 → cAMP 再活化蛋白質活化酉每 A (PKA) → PKA 再使特定離子管道（如鉀離子管道）蛋白質磷酸化 → 結果造成這特定離子管道失去活性，而增加鈣離子進入神經末稍，導致神經傳導因子在突觸的釋放增加，因而造成反射作用的增強，就形成短期的記憶。長期記憶是由較強和較久的刺激所形成。其作用機制前面幾步同樣是神經傳導因子血清素 → cAMP → PKA → 蛋白質磷酸化。不過由於刺激較強和較久，這些步驟所增加的量都會大增，結果會影響到細胞核再合成新的蛋白質。細胞核合成新的蛋白質是和短期記憶不同的關鍵，可導致突觸的形狀和功能的改變，也就是所謂的「突觸可塑性」 (synaptic plasticity)，因而可增強突觸的效能和神經傳導因子的釋放，而形成長期的記憶。 CREB 如何影響細胞核再合成新的蛋白質呢？肯德爾進一步的研究，發現一個新的蛋白質，稱之為 CREB (cAMP response element binding protein，cAMP 反應要素結合蛋白質)，可活化細胞核的一些促進新蛋白質合成的基因。當把 CREB 阻擋住時，長期記憶便無法形成，所以 CREB 是將短期記憶轉換成長期記憶的關鍵蛋白質。此外，他還發現另一個新的蛋白質CREB2，可抑制 CREB 的作用，而阻礙短期記憶轉換成長期記憶。由於 CREB2 的發現，CREB 現在改稱為 CREB1。所以長期記憶的形成，除了需要 CREB1 的製造外，還需要將 CREB2 移除掉。肯德爾除了飲水思源一直還在用海蝸牛做研究外，在 1990 年代還擴展到用較複雜的哺乳類老鼠做實驗，研究有關學習和記憶的基因。他發現腦部海馬突觸的長期改變對空間記憶的儲存很重要。在 1999 年的美國國家科學研究院學報 (Proc Natl Acad Sci USA)，肯德爾的研究團隊對年輕和年老的老鼠做迷宮和腦部海馬切片的研究，發現年老空間記憶的衰退和腦部海馬長期增強的後階段 (L-LTP，late phase of long-term potentiation) 減少有關。由於 L-LTP 依賴於 cAMP 的活化，他們發現增強cAMP的藥物--例如多巴胺 D1/D5 受體促進劑和 cAMP 磷酸雙脂化酉每抑制劑 rolipram，可降低 L-LTP 的減少和降低空間記憶的衰退。肯德爾所研究出的學習和記憶在細胞分子層次的作用機制，基本上也適用於人類。所以，我們的記憶可以說是位於突觸。肯德爾精湛的研究除了提供我們對學習和記憶的深層了解外，也提供了開發有關增強記憶藥物的契機。　 (Written on 11/14/2000.) 　 © Copyright 2000-2002 DEENG-LIH HUANG. All rights reserved. 　 Posted on 01/02/2002. 　相關文章： 2000年諾貝爾生理或醫學獎 -- (1/3) 兒童和成人的腦神經病變 2000年諾貝爾生理或醫學獎 -- (2/3) 兒童和成人的腦神經病變--杭亭頓氏舞蹈病 2000年諾貝爾生理或醫學獎 -- (3/3) 學習與記憶 2000 年諾貝爾生理或醫學獎無殼蝸牛立大功 Disclaimer: 本文版權為作者所有。文章內容是作者的責任，本網站或健康族股份有限公司和文章內容無關聯並對文章內容不負責任。Copyright of this article belongs to the author. The content of the article is the responsibility of the author. This web site or Health Family Corporation have no correlation with the content of this article and have no responsibility over the content of this article. 　邀稿
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