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從人類基因圖譜談唐氏症最新重大發現：葉酸是最佳女主角

黃頂立 DEENG-LIH HUANG, Ph.D.
美國哥倫比亞大學生物有機化學博士 
E-mail: dh459@columbia.edu 
(電腦字數統計：中文字 3,217，英數字 155；有一個表和一個圖 )

人類基因圖譜

在 2000 年 6 月 26 日由多國政府出資的「人類基因組計劃」研究團隊和私營的美國 Celera 公司共同宣佈完成「人類基因圖譜」的草圖，廣受媒體和各方炒作注目。

稍早前在 2000 年 5 月 18 日自然期刊 (Nature)，M Hattori 等人發表了第 21 號人類染色體的完整序列。這是第二條被發表的人類染色體完整序列。第 21 號染色體和唐氏症 (Down syndrome) 有不尋常的關係，如果人體多了一條第 21 號染色體（有三條第 21 號染色體）-- 也就是所謂的「三染色體 21」（trisomy 21），會造成唐氏症。第 21 號染色體是最短小的染色體，所以不意外的，M Hattori 等人的序列分析與定位結果顯示，第 21 號染色體是一個基因密度相對較低的染色體；這也說明了為什麼造成唐氏症、有三條第 21 號染色體的「三染色體 21」（trisomy 21），是唯一一個不會導致死亡的三染色體（trisomy ）。
　

認識唐氏症

唐氏症 (Down syndrome) 也稱為三染色體 21 (trisomy 21) 或蒙古症 (Mongolism)，是一種染色體異常的病變，通常會造成心智障礙。唐氏症在基因異常所造成的心智障礙中扮演領銜的最佳男主角。唐氏症的發生率，估計在所有的懷孕中，大約每 150 個有一個。不過，約 80% 的唐氏症在懷孕過程中會流產，所以在所有活胎生產中，大約每 600-800 個有一個會是唐氏症。

唐氏症與生育年齡

女性的生育年齡大是唐氏症的一個重要危險因子。表一顯示在各個生育年齡女性的唐氏症發生率。唐氏症的發生率，在 20 歲以下孕婦約為 1/2000；但當孕婦年齡大於 40 歲時，整體的發生率卻巨增為 1/40。然而，值得注意的是，大部分生出唐氏症嬰兒的孕婦年齡是低於 30 歲，只有約 20% 出唐氏症嬰兒的孕婦年齡是大於 35 歲。

表一：在各個生育年齡女性的唐氏症發生率

表一參考文獻: 

(1) Hook EB. Rates of chromosome abnormalities at different maternal ages. Obstet Gynecol 1981;58:282-5. 

(2) Hook EB, Cross PK, Schreinemachers DM. Chromosomal abnormality rates at amniocentesis and in live-born infants. JAMA 1983;249:2034-8.

唐氏症的徵候

唐氏症嬰兒出生後就是人稱的喜憨兒，所以唐氏症新生兒很少哭，通常很安靜，有肌張力不足的表現。頸部周圍有多餘的皮層是很尋常，這在懷孕時就可以由超音波檢查偵測到胎兒有頸部水腫的現象。

唐氏症嬰兒的身體和心理發展會有障礙，平均智商 (IQ) 只有約 50。頭小、後頭（枕骨部）扁平、和身材短小都是典型的特徵。其他特徵例如：眼睛外部向上傾斜，眼睛內角通常有內眥贅皮層；耳朵圓小；鼻樑扁平；嘴巴常打開（這是因為大突出的舌頭成溝狀和沒有中央裂隙）；手短寬，通常只有單一掌皺；手指短，小指內彎畸形，通常只有兩個指節（骨）；第一和第二腳趾可能有大裂縫；足底溝通常延伸到腳後部。

唐氏症的先天性疾病

唐氏症嬰兒易有先天性心臟病，最常侵襲的是心室間中隔和房室間管，大約 40% 的新生兒有這方面的毛病。同時，其他所有的先天性異常也會增加，尤其是十二指腸閉鎖。甲狀腺也是唐氏症容易罹患的毛病，這除了驗血外，不容易發覺。此外，唐氏症也比較容易有聽力和視力的毛病，所以定期檢查是很重要的。

唐氏症的生育力

所有的男性唐氏症都不孕。至於女性唐氏症，則有些仍會懷孕；如果懷孕，胎兒約有 50% 的機會也會有唐氏症；不過，很多會自動流產。

唐氏症的壽命

唐氏症由於有先天性心臟病，和較易罹患急性血癌，所以壽命比較短，大部分可以活到成年，不過老化的速度會比較快，通常在五、六十歲會死亡。

唐氏症與老人癡呆症

根據驗屍研究，所有成人唐氏症的腦部都有老人癡呆症（阿滋海默氏症 Alzheimer's disease）的典型徵候，同時很多唐氏症在生前就已經有老人癡呆症的臨床表現。

唐氏症的原因

唐氏症是一個很複雜的基因遺傳病，導致唐氏症的原因有：三染色體 21 (trisomy 21)、轉移 (translocation) 或鑲工態 (mosaicism)。

(1) 三染色體21 (trisomy 21)：95% 的所有三染色體 21 (trisomy 21) 案例是指第 21 號染色體多出一條完整的染色體，所以造成第 21 號染色體共有三條染色體。這大多是因為在減數分裂時，正常染色體分離失敗所造成。在 95% 的案例中，這條額外染色體的來源是承自母親，發生在正在成熟中的卵子的第一階段減數分裂、還沒受精之前。

(2) 轉移 (translocation)：是指二條染色體互相交換連接。有些唐氏症雖然有正常的 46 條染色體，但事實上卻是有 47 條染色體，多出來的第  21 號染色體是轉移或連接到其他染色體上。最常發生的是轉移連接到第 14 號染色體。其次是轉移連接到第 22 號染色體。

(3) 鑲工態 (mosaicism)：是指有兩種不同形式染色體的細胞系。通常其中一種是正常的細胞系，而另一種是有 47 條染色體的細胞系。這兩種細胞系的比例會因人而異，變化很大；而即使在同一個人的不同組織或器官，也變化很大。唐氏症智商的預後被認為和第 21 號染色體細胞在腦部的比例有關；而有少數鑲工態唐氏症患者由於第 21 號染色體細胞系的比例較少，所以有正常的智商和只有些微可以辨識的唐氏症特徵。

唐氏症的最新重大發現

至於唐氏症為什麼在減數分裂時，正常染色體會分離失敗和多出第 21 號染色體的細胞，在分子層次的作用機制，目前仍不明瞭。

不過，在 1999 年 10 月美國臨床營養期刊 (Am J Clin Nutr) 的一項最新研究，美國食品藥物管理局 (FDA) 和其他研究單位的詹姆斯 (SJ James) 等人發現，母親的葉酸代謝異常和生下唐氏症嬰兒有關，而這葉酸代謝異常的部分原因是由於亞甲基四氫葉酸還原酉每（MTHFR）的基因突變。

看到亞甲基四氫葉酸還原酉每（MTHFR）這個陌生人可不要被嚇到了，其實認識了就很簡單。酉每是生物體內生化反應的一種催化劑，可選擇性的使特定的生化反應速度變得超級快。酉每有一個可愛的地方，就是它的芳名是直接以它所催化的化學物的化學反應命名。所以亞甲基四氫葉酸還原酉每 (MTHFR) 很簡單，就是可以催化 5,10-亞甲基四氫葉酸 (5,10-MTHF) 的還原反應（圖一），而這反應的產物則是 5-甲基四氫葉酸 (5-MTHF)。5-MTHF 是個重要的角色，可以提供一個甲基給同胱胺酸 (homocysteine)，使同胱胺酸 (homocysteine) 轉變成甲硫胺酸（methionine）；甲硫胺酸（methionine）則再將甲基提供給 S-腺甘甲硫胺酸 (SAM)；SAM 是體內生化反應的甲基供應廠，DNA 甲基化的甲基就是由 SAM 供應。

圖一

當 MTHFR 基因的第 677 號核甘酸由 C 突變成 T (677CaT) 時，會使 MTHFR 蛋白質的一個胺基丙酸 (alanine) 變成纈胺酸 (valine)，而降低 MTHFR 的催化活性，因而經由這個生物鏈（圖一）導致葉酸的代謝異常和DNA的甲基化降低不足。而 DNA 的甲基化降低不足和染色體的不正常分離有關，染色體的不正常分離又和唐氏症有關，所以他們便大膽假設 MTHFR 基因的 677CaT 突變可能是導致唐氏症的一個危險因子。

葉酸是最佳女主角

有了大膽假設，接著就要小心求証。於是他們對 57 名唐氏症嬰兒的母親和 50 名年齡相似的正常嬰兒的母親做對照研究。當把可以殺死細胞的抑癌劑胺基甲基葉酸加入淋巴細胞後，存活的淋巴細胞愈少就表示 5-MTHF 降低、血漿的同胱胺酸 (homocysteine) 濃度上升和甲硫胺酸（methionine）濃度降低，也就是葉酸和甲基的代謝異常。研究結果果然發現唐氏症嬰兒的母親有葉酸和甲基的代謝異常。同時，有 MTHFR 基因 677CaT 突變的母親生下唐氏症嬰兒的相對風險是沒有突變的母親的 2.6 倍。

不過，由於沒有 677CaT 突變的唐氏症嬰兒的母親也有較高的同胱胺酸 (homocysteine) 濃度，所以除了 MTHFR 基因 677CaT 突變外，唐氏症顯然還和其他的因子有關，例如基因和環境的交互作用。

史密塞爾斯 (RW Smithells) 等人在 1980 年率先發現吃含葉酸的綜合維他命可以降低新生兒神經管缺陷是近幾十年來在預防畸形兒領域的最重大進展。詹姆斯等人的這項葉酸和唐氏症嬰兒的母親有關的發現，則是繼史密塞爾斯等人的發現後，又一重大的發現，而且最佳女主角都是葉酸姑娘。

捷走 (AE Czeizel) 等人在 1992 年新英格蘭醫學期刊 (N Engl J Med) 的一項對 4,753 女性的隨機、雙盲、安慰劑對照組控制的研究，在懷孕前一個月到第二次無月經期間每天吃含 0.8 mg 葉酸的綜合維他命，除了顯示可以預防胎兒神經管缺陷外，還顯示可降低生唐氏症嬰兒的風險。不過，吃葉酸組和安慰劑對照組的唐氏症嬰兒人數都很少（各有 2 人和 3 人），所以吃葉酸是否可以降低唐氏症的風險還必須進一步研究確認。

另外，值得注意的是，神經管缺陷是在卵子受精後才發生，但唐氏症卻是卵子還沒受精前就已發生。這也表示生育年齡的女性在平時沒有懷孕時就該每天補充足夠的葉酸是非常重要的。

葉酸的好處多多

其實每天補充足夠的葉酸不僅十分重要，而且好處多多，不只是對女性，對男性也是一樣。除了胎兒神經管缺陷（如裂脊柱和無腦症）和唐氏症外，研究証實葉酸還和降低胎兒先天性心臟缺陷、體重不足/早產兒、子宮頸癌、喝酒女性的乳癌、停經後女性的乳癌、結腸息肉、結腸癌、心血管疾病和中風等的風險有關聯。

合成的葉酸比較好

此外，還要注意的是，天然葉酸的人體可用性約只有合成補充品的一半，這是由於天然葉酸可高達 90% 是大分子聚合物，但人體的小腸卻不能吸收，必需要用酉每將其切成像合成葉酸補充品的單一葉酸小分子，才能被小腸吸收。葉酸也叫做維他命 B9。所以，從這裡我們就可以和道，維他命等養分，不見得天然的就一定比人工合成的好。

另外要注意的是，葉酸過量會遮蔽因為維他命 B12 缺乏所引起的惡性貧血。不過這個問題很容易避免 -- 只要在補充葉酸的同時，也一起補充維他命 B12 就可以。補充葉酸一般建議每天不要超過 1 mg。超過 1 mg 時，需要有醫療專業人員定期追蹤檢查。

(Written on 06/27/2000.)

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Posted on 02/13/2002.

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