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自閉症與基因和分泌激素 (secretin)

黃頂立 DEENG-LIH HUANG, Ph.D.
美國哥倫比亞大學生物有機化學博士
E-mail: dh459@columbia.edu 
(電腦字數統計：中文字 3,895，英數字 191 )

阿扁的阿珍夫人吳淑珍女士正式成為總統夫人後的第一次公開活動，選在 2000 年 5 月 28 日出現在全國自閉症基金會的活動，表達了對自閉症弱勢團體的關懷與鼓勵，這是很有意義的。剛好不久前，一位在醫療保健界工作的朋友聽說國外流行用分泌激素 (secretin) 來治療自閉症 (autism) 的消息，便來電問我有關分泌激素和自閉症的問題。如果你也聽說了這個消息而急著趕用分泌激素來治療自閉症的流行，不妨看完本文再行動。

認識自閉症

自閉症是一種幼兒期發生、不能發展正常人際關係的精神病變，通常在出生後第一年內就會表現出來，而且總是在三歲以前就開始發生。自閉症是一種相對罕見的疾病，罹患率大概是每十萬名兒童有 2-10 人；較常發生在男孩，發生在男孩的比率大概是女孩的 2-4 倍。

自閉症的徵候

自閉症的表現徵候：非常的孤僻，喜歡自己一個人獨處，不會和別人做交互的關係，不會和別人形成熟識的人際關係，不會和別人擁抱，避免和別人做眼睛的接觸；抗拒改變，過度不健全的依附於熟識的東西；經常持續重復做一些相同的動作（尤其是拍手）和儀式；有說話和語言的障礙，可能完全不會說話或不願說話，可能比同年齡正常兒童晚開始說話，可能會重復別人跟他說的話，說話使用的語言很奇特，會把代各詞顛倒使用，特別喜歡把表示自己的「我」說成「你」；大部分有不均衡的智商 (IQ) 表現和精神障礙。

自閉症兒童不容易測出智商，可能要重復測幾次，而且最好是由有經驗的人做測驗。自閉症兒童通常在空間和行動表現的智商會比語言的智商好。估計約有 70% 的自閉症兒童有某些程度的精神障礙（智商低於 70）。

自閉症兒童智商低於 50 的預後狀況幾乎都是很不理想，成人後通常需要特別的機構全天候照顧。至於智商高於 50 的，則約有 50% 的人預後狀況可達到中等。一般認為自閉症兒童的預後狀況可以強烈的由 7 歲以前所學會用的語言多寡來決定，學會用的語言愈多，預後狀況愈好。

自閉症的徵候一般會持續一輩子；約 20-40% 在青春期前會有癲癇，尤其是智商低於 50 的自閉症兒童；有些會在青春期或少年期得到精神分裂症，會產生幻覺和幻想。

自閉症的病因

自閉症的病因還不清楚，一些個案顯示可能和病毒感染有關，例如先天性德國痲疹或巨細胞包含疾病 (cytomegalic inclusion disease)，或和苯酮酸尿症 (phenylketonuria) 或虛弱的 X 症候群 (fragile X syndrome) 有關。

順道提起，巨細胞包含疾病也叫巨細胞病毒感染 (cytomegalovirus infection)，可以發生在任何年齡，是藉由血液、體液或器官移植感染；對嬰兒的感染途徑則是可以透過胎盤或在生產過程中。感染的結果可以是無關緊要的感染，或是會表現出發燒、肝炎或肺炎的疾病；在新生兒則是死胎、出生前後死亡或嚴重腦部損壞。

苯酮酸尿症是一種苯丙胺酸羥化酉每 (phenylalanine hydroxylase) 活性缺乏的遺傳性疾病，不能正常代謝苯丙胺酸 (phenylalanine)，而導致血漿的苯丙胺酸濃度上升。新生兒初期沒有明顯徵候，最重要的徵候是精神障礙。苯酮酸尿症嬰兒的皮膚、頭髮和眼睛的顏色會比其他沒有此病症的家族成員淺。

虛弱的 X 症候群是一種 X 染色體異常的病變 -- X 染色體有隱性的精神障礙基因；是第二常見的精神障礙病變，僅次於唐氐症。

讓我們再回來談自閉症。電腦斷層掃描 (CT scan) 顯示有些自閉症兒童的腦室增大有空洞。核磁共振影像 (MRI) 則顯示有些自閉症成人的小腦蚓部發育不全。

自閉症與基因

「人類基因圖譜」的草圖在 2000 年 6 月 26 日由「人類基因組計劃」(Human Genome Project) 國際研究團隊和賽瑞拉 (Celera Genomics) 公司共同宣佈完成，受到媒體的熱烈報導和炒作，基因變成一了充滿幻像的熱門話題。

自閉症和基因究竟有什麼不尋常的關係呢？由雙胞胎的研究，發現自閉症同時發生在同卵雙胞胎的比率高於異卵雙胞胎，這顯示自閉症可能有部分和基因遺傳有關。

既然自發性自閉症可能是由少數幾個可能的基因所引起，那這些基因是那些呢？在 1998 年的人類分子基因學期刊 (Hum Mol Genet)，「國際自閉症分子基因研究集團」的一項研究，對 99 個有自閉症的家族做基因研究；其中 87 對是有自閉症的兄弟姊妹，另外 12 對則是非兄弟姊妹的親屬。結果發現在第 7 號染色體的長臂 (7q) 上接近 D7S530 和 D7S684 的區域有最強烈的自閉症關連基因。有第二強烈的，則是第 16 號染色體的短臂 (16p) 上靠近染色體終端的區域。其他可能也有，但關係較不強烈的還包括第 4、10、19 和 22 號染色體。

在 1999 年的美國醫療基因學期刊 (Am J Med Genet)，約翰霍浦金斯大學醫學院和其他多個研究中心的巴瑞特 (S Barrett) 等人的另一項研究，對 75 個有自閉症的家族做基因研究；這些家族都至少有兩名兄弟姊妹兒童有自閉症。結果發現有最強烈的自閉症可能關連基因是在第 13 號染色體的 D13S800 區域，約 35% 的自閉症家族和這個基因有關連。有第二強烈的，是在第 13 號染色體介於 D13S217 和 D13S1229 之間的區域，約 33% 的自閉症家族和這個基因有關連。有第三強烈的，則是在第 7 號染色體的 D7S1813，約 29% 的自閉症家族和這個基因有關連。

巴瑞特等人的這個第一階段研究，除了証實第 7 號染色體如 1998 年的研究結果具有自閉症可能關連基因外，還首次發現第 13 號染色體也具有自閉症的可能關連基因。他們第二階段的研究仍在進行中。

隨著「人類基因圖譜」草圖的完成，趕快擦亮眼睛，相信自閉症和基因之間的不為人知的不尋常關係將陸續被赤裸裸的暴露出來。

自閉症的治療

自閉症至今仍沒有有效的醫療或藥物可治療，一些控制精神的藥物只用來緩和徵候。

心理治療和特殊教育通常對接近正常或較高智商的自閉症兒童有幫助。語言治療要早點開始做。有系統的行為治療可幫助嚴重自閉症兒童學習處理在家裡和在學校的表現。這個治療父母可以學習。當自閉症兒童在考驗最有愛心的父母和老師時，這個治療有幫助。

高劑量的維他命 B6 和鎂

過去有些研究顯示高劑量的維他命 B6 和鎂 (Mg) 對自閉症有幫助，但也有些研究顯示沒有幫助。例如在 1982 年的維他命學和酵素學檔案期刊 (Acta Vitaminol Enzymol)，勒洛德 (G Lelord) 等人的一項研究，對平均 9.3 歲的 44 名自閉症兒童研究，先讓他們知道吃的是高劑量的維他命 B6 和鎂，結果其中有 15 人顯示有中等程度的臨床改善；研究完停吃後，改善的現象則又變不好。為了進一步確認，再對其中有改善反應的 13 人和沒改善反應的 8 人重做兩週的雙盲交叉研究，結果確認高劑量的維他命 B6 和鎂有改善自閉症兒童的反應。

然而，在 1997 年的自閉症發展與病變期刊 (J Autism Dev Disord)，番的林 (RL Findling) 等人的一項研究，對平均 6.25 歲的 10 名自閉症兒童研究，做 10 週的雙盲安慰劑對照組控制研究，結果顯示吃高劑量的維他命 B6 (638.9 mg) 和氧化鎂 (216.3 mg) 沒有顯著的不良副作用，但也沒有改善自閉症的效用。這研究雖然發現有短暫改善「兒童精神病評估分數」(Children's Psychiatric Rating Scale、縮寫 CPRS) 的趨勢，不過這可能是安慰劑效應。

分泌激素 (secretin)

由於自閉症至今仍沒有有效的醫療或藥物可治療，所以在 1998 年美國巴爾的摩馬里蘭大學的侯法師 (K Horvath) 等人發表分泌激素可以改善自閉症時 (J Assoc Acad Minor Phys)，廣受到媒體的大力報導，消息很快就傳開，很多自閉症兒童的父母以為這是一道拯救脫離苦海的光明曙光，而紛紛湧向。

其實侯法師 (K Horvath) 等人的研究是一個意外的發現，他們本來是對三名自閉症兒童做胃腸問題的治療，用內視鏡觀察上胃腸時靜脈注射豬的分泌激素來刺激胰臟膽汁分泌，結果顯示自閉症兒童的胰臟膽汁分泌量都比正常兒童高 (7.5-10 ml/min 比 1-2 ml/min)。在注射分泌激素 5 週內，除了胃腸徵候顯著的改善外，還意外的發現這三名自閉症兒童的一些自閉症徵候有戲劇性的改善。自閉症徵候的改善表現在增加和別人做眼睛的接觸、警覺性、和語言表達能力的擴張。

不過，侯法師 (K Horvath) 等人的意外發現只是一個個案，並不是用目前最可靠的黃金標準 -- 隨機、雙盲、安慰劑對照組控制的研究，而這個新聞又被炒得很熱，對有自閉症兒童的家庭衝擊很大，所以一些研究單位便開始做隨機、雙盲、安慰劑對照組控制的研究，來確認分泌激素是否可改善自閉症。

第一個發表的，是由芝加哥大學、加州大學厄灣分校和猶他大學的歐力 (T Owley) 等人，在 1999 年 10 月 6 日的網路醫學期刊 MedGenMed。他們將 20 名 3-12 歲自閉症兒童平分成二組，在初期各靜脈注射豬的分泌激素 (每公斤體重 2 CU，和侯法師的劑量相同) 或食鹽水安慰劑；在第四週再交叉將原來各注射豬的分泌激素或食鹽水安慰劑的，換成各注射食鹽水安慰劑或豬的分泌激素。

評估方法有「自閉症診斷面談修訂版」、「自閉症診斷觀察項目-一般性」(Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic、縮寫 ADOS-G)、和其他有關的徵候發展測量；分別在初期、第四週和第八週做。結果顯示分泌激素沒有改善自閉症的功效。

第二個發表的，是由北卡羅來那州湯姆斯 (Thoms) 復建醫院、西北卡中心和北卡大學的桑德勒 (AD Sandler) 等人，在 1999 年 12 月 9 日的新英格蘭醫學期刊 (N Engl J Med)。他們將 60 名 3-14 歲自閉症或蔓延發展病症 (pervasive developmental disorder，徵候類似自閉症，不過開始發生年齡比較晚 -- 在 3-12 歲才開始）的兒童平分成二組，各靜脈注射一次合成的人的分泌激素 (每公斤體重 0.4 mcg) 或食鹽水安慰劑，注射後追蹤四週。

評估方法用一些標準的自閉症原發性和續發性特徵行為測量，主要包括自閉症行為檢驗表(Autism Behavior Checklist、縮寫 ABC) 和臨床總體印象分數（Clinical Global Impression Scale、縮寫 CGIS）。全程配合完成研究的有 56 名。結果顯示這些評估方法都沒發現分泌激素有改善自閉症的功效。不過即使如此，還是有 69% 自閉症兒童的父母有興趣繼續用分泌激素來治療他們的小孩。

此外，這研究顯示合成的人的分泌激素在研究期間的安全性沒有問題 -- 沒有不良的副作用。分泌激素是一種胃腸荷爾蒙。人和豬的分泌激素都是由 27 個胺基酸組成的月生月太 (peptides)，其中的差異只有兩個胺基酸不同。過去的一些研究顯示兩者的功能相似。人的分泌激素是合成的，純度高。豬的分泌激素則是天然的，由於分離技術的限制，還含有其他的不純物；其中有些月生月太 不純物（例如血管活化腸月生月太 vasoactive intestinal peptide）被認為或許對腦神經細胞有作用，而可能有改善自閉症的功能。

雖然這兩個初步研究都顯示分泌激素沒有改善自閉症的功能，不過還是有其限制，例如：兩者的研究人數都很少，自閉症兒童的病情狀況不均勻（例如有些是相當於自閉症裡狀況最好的，再治療也無法再改善的更好），只注射一次分泌激素，研究時間太短，評估的方法無法有效測出自閉症的變化差異等。所以還有更多更完善的研究正在進行中，結果將陸續發表，請拭目以待。

在還沒有堅實的科學証據顯示分泌激素有改善自閉症的功能時，若要用分泌激素可要多方面審慎考慮。歐力 (T Owley) 等人的研究，發現有一名自閉症兒童在注射分泌激素後 6 週癲癇發作，至於是否和分泌激素有關則不清楚，因為自閉症兒童較容易癲癇發作。此外，長期重復注射分泌激素的安全性也是個要考慮的因素。同時，不要忘了前面談過的，有系統的行為治療對自閉症兒童有幫助，而且父母可以學習。

(Written on 07/05/2000.)

© Copyright 2000-2001 DEENG-LIH HUANG. All rights reserved. 

Posted on 12/18/2001.

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