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炭疽生物武器 Anthrax Biological Weapon

黃頂立 DEENG-LIH HUANG, Ph.D.
美國哥倫比亞大學生物有機化學博士 
E-mail: dh459@columbia.edu 
(電腦字數統計：中文字 9,162，英數字 457。有 5 個圖和 4 個表)

恐怖份子選擇攻擊紐約世貿大樓的原因之一，是能夠造成大量的傷亡和使紐約市陷入癱瘓。同樣的，有資格被選擇來當做生物武器的，也必需是要能夠造成大量的傷亡和疾病，而使一個城市或一個區域陷入癱瘓。炭疽(anthrax)便是符合這個條件，而被認為最可能用來當做生物武器。此外，炭疽孢子是一個不會分裂，沒有測量得到的新陳代謝，對乾燥、熱、紫外線、伽馬幅射、和許多殺菌劑有抵抗作用的土壤生物。在某些土壤，炭疽孢子可以休眠存活數十年。由於耐抗和休眠的特性，炭疽孢子被研究用來當做生物武器的歷史已超過80年是不難理解的。現在全世界至少有17個國家被認為擁有攻擊性生物武器的計劃。至於多少國家在做炭疽生物武器，則不清楚。目前只有伊拉克和前蘇聯承認有炭疽生物武器。恐怖組織也可能擁有炭疽生物武器。1995年日本奧姆真理教(Aum Shinrikyo)在東京地鐵的沙林(sarin)事件中，就曾噴灑炭疽和肉毒桿菌(botulism) 噴劑至少8次。幸好由於未知的原因，這些攻擊都沒導致疾病。

炭疽生物武器的威力 

炭疽噴劑是看不到也聞不到，在室外一旦釋出，可以在空氣中飄盪數公里，而且對在室外者和在室內者的威脅是相似的。1979年在前蘇聯Sverdlovsk地區的一個軍事微生物單位，曾發生炭疽孢子噴劑外洩的意外，導致至少79個病例和68人死亡。 

1970年世界健康組織(WHO)估計，飛機在一個500萬人口的市郊上空噴灑50公斤的炭疽孢子噴劑，會導致25萬人傷亡，其中10萬人沒有治療會死亡。 

1993年美國國會的科技評估辦公室(Congressional Office of Technology Assessment) 的一項報告指出，在首府華盛頓地區的上風處釋放100公斤的炭疽孢子噴劑，估計可造成13-300萬人死亡。這個殺傷力是相當於或超過一顆氫彈！ 

除了人員的傷害外，炭疽生物武器對經濟的傷害有多大呢？1997年美國疾病控防中心(CDC)的一項炭疽生物武器對經濟影響的研究指出，每10萬人遭受炭疽生物武器傷害的經濟花費約262億美元。所以，從這些資料就可以想像炭疽生物武器的威力是多麼的強大！ 

炭疽郵件恐慌 

造成社會恐慌是恐怖分子的慣用技倆之一。在1998年10月30日至12月23日間，美國印第安那州、肯塔基州、田納西州和加州就曾發生數起藉由郵件來散播炭疽的恐嚇事件，還好這些都是騙局，並沒有炭疽郵件 [MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999 Feb 5;48(4):69-74]。 

不過，最近美國又發生多起藉由郵件來散播炭疽的事件。這回可不是恐嚇騙局，而是真的導致炭疽病例和已經造成幾個人死亡，而且是發生在911恐怖驚爆後美軍開始對阿富汗神學士政權展開回擊轟炸的敏感時刻，令人不能忽視和恐怖組織的生化戰攻擊的可能關連，也令人不得不多去吸收擁有一些有關炭疽生物武器的知識來保護預防。 

炭疽(anthrax)是什麼？

炭疽(anthrax)是由炭疽桿菌(Bacillus anthracis，圖一)感染的一種急性傳染病。炭疽桿菌學名的「anthracis」是源於希臘字的「anthrakis」——也就是「炭 (coal)」的意思。這是因為炭疽病會導致黑色像炭的皮膚焦痂病灶。

 

圖一：革蘭氏染色法顯示的炭疽桿菌 (Bacillus anthracis) 

參考文獻：Zajtchuk R, Bellamy RF, eds. Textbook of Military Medicine: Medical Aspects of Chemical and Biological Warfare. Washington, DC: Office of the Surgeon General, US Dept of the Army; 1997. 


炭疽是一種動物傳染病，而且一感染到，大部分是致命的。大部分的哺乳動物可以被感染，尤其是草食動物（主要為牛、羊、馬及豬），因為如前面提到的，炭疽孢子是一種土壤生物，動物可能藉由吃草而感染。

炭疽的感染途徑 

炭疽也是人畜共通的傳染病。人感染炭疽的途徑有三個：呼吸、皮膚、和胃腸。除了炭疽生物戰外，人感染炭疽幾乎都是和從事動物相關的職業而感染，例如農牧業、屠宰業、皮革業、動物毛髮業、獸醫等。 

吸入炭疽 

吸入炭疽在一般狀況較少見，不過卻是炭疽生物戰中最常見且殺傷力最大的。大小1-5 µm (µm = 10^-6 m)的粒子可穿過咽喉經由呼吸道進入肺泡。（註：即將被FDA核淮的吸入性胰島素就是利用有專利的小於5µm粒子製程，將胰島素承載送入肺泡，再由肺泡滲入血管輸送。）炭疽內芽孢大小為1-2µm，所以可經由呼吸道進入肺泡。雖然肺臟是炭疽內芽孢最先接觸的地方，吸入炭疽並不被認為是一個真的肺炎，因為在大部分(但不是所有)的案例，肺臟並沒有被感染。更確切地說，炭疽內芽孢會被巨噬細胞吞噬，其中有些內芽孢會被破壞，而存活下來的內芽孢則被巨噬細胞運送到縱隔膜和支氣管附近的淋巴結，內芽孢在被運送的沿途中會發芽成長，接著炭疽桿菌在淋巴結繁殖，導致出血性縱隔膜炎，和散佈毒素到全身的血液。 

內芽孢的發芽成長，可長達60天後再發生，也就是說病發的潛伏期很長。不過潛伏期愈長，發病的嚴重程度可能會較弱。吸入炭疽內芽孢的潛伏期很長有不少文獻記載，例如在1979年前蘇聯 Sverdlovsk 的炭疽外洩意外中，吸入炭疽在炭疽噴劑外洩後2-43天發生。在對猴子的二個實驗中，致命的吸入炭疽分別在暴露於炭疽噴劑後的58天和98天發生。另外一個對猴子的研究，發現在暴露於炭疽噴劑後的100天，在縱隔膜的淋巴結還有能發育的內芽孢。 

炭疽內芽孢一旦發芽成長，疾病就迅速產生。繁殖的炭疽桿菌會釋放毒素，導致出血、水腫和壞疽。在動物實驗，一旦毒素的製造超過關鍵量後，即使再用抗生素將血液的毒素清除掉還是難逃死亡。就也說明了初期積極治療以防止毒素超過關鍵量的重要。由靈長類的資料估算，人類吸入炭疽的LD50（足以使50%的人致命的量）為2500-55,000個內芽孢。 

吸入炭疽如何致命呢？在對前蘇聯 Sverdlovsk 的炭疽意外的吸入炭疽死者做驗屍病理學的研究，發現所有死者都有出血性胸淋巴腺炎和出血性縱隔膜炎，及高達一半的死者有出血性腦膜炎。 

吸入炭疽的早期診斷困難，需要極高度的懷疑。從有限的人類案例中，吸入炭疽可以被描述為兩個階段的疾病。首先病人會產生一串非特定性的症狀，包括類似流行性感冒、發燒、呼吸困難、咳嗽、頭痛、嘔吐、發冷、虛弱、腹痛、和胸痛。這個階段的疾病可持續幾小時到幾天。在進入第二階段的疾病前，有些病人可能會有短暫的康復，有些病人則直接爆發第二階段的疾病。 

第二階段的疾病會突然爆發，產生突然發燒、呼吸困難、發汗、和休克。在某些病人，大量的淋巴結病和縱隔膜擴大會導致喘嗚。吸入炭疽最典型的特徵是胸部的X光片通常會顯示擴大的縱隔膜（圖二），顯示有淋巴結病。高達一半的病人會產生出血性腦膜炎，伴隨著腦膜炎性精神錯亂、和遲緩。在第二階段疾病，發紺和低血壓會迅速產生，有時候在幾小時內就死亡。


 

圖二：吸入炭疽最典型的特徵是胸部的X光片通常會顯示擴大的縱隔膜。 

參考文獻：Zajtchuk R, Bellamy RF, eds. Textbook of Military Medicine: Medical Aspects of Chemical and Biological WarfareWashington, DC: Office of the Surgeon General, US Dept of the Army; 1997:467-478.

在美國歷史上因為職業而死於吸入炭疽的死亡率為89%。不過這些歷史相對的較古老，大部分的案例是在醫院還沒有加護病房存在的年代、或抗生素還未降臨的時代。在前蘇聯Sverdlovsk的案例，死亡率為86%（79人中68人死亡），不過這項資料可能不太可靠。Sverdlovsk的案例也顯示，在炭疽外洩30天後才發生吸入炭疽者的存活率比較早發病者高。在炭疽外洩後曾用抗生素、抗炭疽球蛋白和疫苗來治療一些被感染的居民。不過，那些人用那些方法治療並不清楚，所以能得到的有用治療資訊有限。在致命的案例中，從病發到死亡的平均時間為3天（介於1-10天）。 

皮膚炭疽 

在美國95%的炭疽是皮膚炭疽。皮膚炭疽一般是接觸到感染的動物所引起，尤其是有刀傷或擦傷的皮膚最容易感染。最常感染的皮膚是暴露在外的區域，例如臉部、頸部、手掌、手臂等。皮膚炭疽也有極少數經由蟲咬的案例，這可能是蟲吃到感染的動物後傳播的。 

皮膚炭疽的病灶一般是一種難以歸類、不痛、搔癢症的丘疹，通常在炭疽內芽孢進入皮膚後3-5天出現。病灶在24-36小時會出現一個水泡，然後水泡中央變成壞疽和乾枯，而留下一個被水腫和帶紫色的水泡所包圍的典型黑焦痂（圖三）。黑焦痂在1-2週會脫落，大部分(80-90%)沒有永久疤痕或併發症。

圖三：皮膚炭疽。左圖為第7天前臂的初期病灶。右圖為第15天頸部的典型末期病灶。 

參考文獻：Binford CH, Connor DH, eds. Pathology of Tropical and Extraordinary Diseases. Vol 1. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1976:119. AFIP negative 71-1290-2.


在頭部或頸部的水腫通常比軀幹或四肢的水腫嚴重。皮膚炭疽病灶常常被稱為「惡性膿包(malignant pustule)」其實是一個誤稱，因為病灶不是化膿，而且具有「不痛」的特徵。如果一個發熱的病人有會痛有膿包的焦痂，表示是續發性感染，通常是葡萄球菌(staphylococcus)或鏈球菌(streptococcus)。目前沒有資料建議皮膚炭疽有特別長的潛伏期。在1979年前蘇聯 Sverdlovsk 的炭疽外洩意外中，皮膚炭疽最晚是在炭疽氣霧外洩後12天發生。 

惡性水腫是皮膚炭疽一個罕見的併發症，特徵為嚴重水腫、硬結、多重水皰疹、和休克症狀。惡性水腫在頸部和胸部常常導致呼吸困難，需要皮質類固醇或插呼吸管。 

嚴重的全身性皮膚炭疽症狀，可能產生淋巴管炎和疼痛的淋巴結病。雖然皮膚炭疽會自我局限，同時抗生素沒有改善焦痂的形成和痊癒，但還是建議要用抗生素治療，因為抗生素確實減少全身性皮膚炭疽的可能性。沒有用抗生素治療，皮膚炭疽的死亡率可高達20%；而用抗生素治療，死亡就很少見。

胃腸炭疽 

胃腸炭疽是由吃受感染的生肉類或沒煮熟的肉類所引起。此外，也有由吃受感染的醃製肉類所引起。炭疽孢子在上或下胃腸系統附著，接著發芽成長就會產生胃腸炭疽。胃腸炭疽是最少見的炭疽，通常在2-5天後發病。在下胃腸系統產生的胃腸炭疽，主要會引起腸的病灶，主要在末端的迴腸和盲腸，剛開始會反胃、嘔吐、和不舒服，也會有發燒的現象，然後迅速進展成帶血的腹瀉、急性腹痛、或敗血病。大量腹水曾發生於一些胃腸炭疽。腹水在症狀發生後2-4天產生，伴隨著腹痛減輕。嚴重的感染可能和呼吸炭疽或皮膚炭疽的敗血病症狀類似。胃腸炭疽病變的形成，是由於失血、體液和電解質不平衡、和後續的休克；死亡則是由於腸穿孔或炭疽毒血症。有些人建議要用像治療吸入炭疽的方法積極治療胃腸炭疽來降低死亡率。不過能夠早診斷出胃腸炭疽是困難的，所以，高死亡率幾乎是難以避免的。如果病人可以存活，大部分的症狀在10-14天消失。 

在上胃腸系統產生的胃腸炭疽會引起口咽疾病，產生的機率比在下胃腸系統的少，而且症狀也較輕微，預後狀況較好。在口腔或食道的潰瘍會導致那些區域的淋巴結病、水腫和敗血病，而導致食慾缺乏、呼吸困難。 

炭疽桿菌

炭疽桿菌(Bacillus anthracis，圖一)是一種需氧、革蘭陽性(gram-positive)、形成孢子、不能動的桿菌。沒有鞭毛但有生長力的炭疽桿菌細胞的尺寸較大，長1-8µm，寬1-1.5µ（1 µm = 10^-6 m）；孢子的尺寸則較小，約1µm。在玻璃器，炭疽桿菌常常連結成長鏈，像竹子般一節一節的。有毒的炭疽桿菌長鏈外圍通常有一層保護膜(capsule)。炭疽桿菌的特徵是在羊血瓊脂無紅血球溶解、缺乏能動性、無水楊甘(salicin)醱酵、凝膠水解、和在苯乙醇(phenylethyl alcohol)媒介中缺乏成長。

炭疽孢子在18-24小時內可以在血瓊脂培養皿內繁殖長得很好(所以懷疑感染時的炭疽桿菌培養也要花這些時間)。最佳繁殖成長溫度為35°C (12 to 45°C)在酸鹼度pH 7.0- 7.4。在45°C以上成長時，炭疽桿菌會因為失去保護膜(capsule)而毒性減弱或變成無毒性。在培養皿，炭疽桿菌的菌叢通常是大的(4 to 5 mm)、不透明的、不規則的、帶有典型的流星尾巴般突節。在培養皿被擾動過的菌叢通常像打過的蛋白。 

炭疽在形成孢子時需要氧，但孢子發芽成長時卻不需要氧。孢子會在培養皿、土壤、死動物的組織成長，但不會在血液或被感染的活動物的組織成長。孢子在100°C煮10分鐘不會死，通常至少要在120°C煮15分鐘才可去活化。 

革蘭氏染色法(Gram's stains)是丹麥內科醫師革蘭(Joachim Gram，1953-1938)發現的一種細菌染色法，可將細菌分成革蘭陽性(gram-positive)和革蘭陰性(gram-negative)。革蘭陽性表示有被染成藍色，革蘭陰性則表示沒被染色(呈粉紅色)。炭疽桿菌為革蘭陽性，在革蘭氏染色法，炭疽桿菌有被染色，但孢子則沒被染色。在細菌世界，革蘭陽性細菌為少數菌族。 

炭疽桿菌的細胞和菌叢的一些特徵，理論上對有經驗的微生物學家是容易辨識的。不過，除了在獸醫界外，很少微生物學家真正看過炭疽桿菌。所以這是不利炭疽桿菌的發現和診斷。

病理 

炭疽桿菌的主要毒性因子為炭疽桿菌外圍的保護膜(capsule)和炭疽毒素。保護膜(capsule)是由聚-D-麩酸(poly-D-glutamic acid)所組成，被認為有抗噬菌的作用，可保護生長的炭疽桿菌不被巨噬細胞損壞。炭疽毒素由保護抗原(PA)、致命因子(LF)、和水腫因子(EF)等三種蛋白質組成。炭疽毒素被認為有抑制抵抗感染的免疫反應。 

所有已知的炭疽主要毒性因子的表現，是由宿主的特定因子〔例如溫度上升(≧37°C)和二氧化碳濃度(≧5 %)〕及血清成分的存在所調控。炭疽毒素和保護膜(capsule)的基因表現的調節，是由轉錄活化因子AtxA所傳達。AtxA的活性顯示是被上述的環境因子所影響。保護膜(capsule)的基因也被其自己的轉錄調節因子AcpA所控制。 

製造炭疽毒素和保護膜(capsule)的基因在兩個大質體(plasmids)。其中pXO1比較大，有184.5千鹼對(kbp)，含有製造毒素的基因和其轉錄調節因子。pXO2比較小，有95.3千鹼對(kbp)，含有合成保護膜(capsule)的基因capB、capC、和 capA。 

pXO1和pXO2這兩個質體都很大，建議可能有其他致病的基因尚待辨認。重要的是，兩個質體要同時存在才具有完整的毒性。如果失去其中一個將形成毒性減弱的菌株。在歷史上，炭疽疫苗菌株是由無兩個質體或無其中一個的菌株做成的。在最早期，巴斯德(Pasteur)的炭疽疫苗便是由無毒素菌株製造的。這個無毒素菌株有保護膜(capsule)，但不表現毒素的成分。後來史登(Sterne)的炭疽疫苗，則是由帶有pXO1的減弱菌株製造的。這個無毒素菌株可合成外毒素的成分，但沒有保護膜(capsule)。目前的炭疽疫苗，就是屬於史登(Sterne)的炭疽疫苗。

炭疽毒素 

組成炭疽毒素的三種蛋白質——保護抗原(PA)、致命因子(LF)、和水腫因子(EF)——必須要兩個結合成雙子結構才具有毒性。其中，保護抗原(PA)和致命因子(LF)結合形成「致命毒素」(LeTx)，而保護抗原(PA)和水腫因子(EF)則形成「水腫毒素」(EdTx)。 

保護抗原(PA) 

保護抗原(PA)為83 kD蛋白質，被認為是炭疽毒素的核心要素，是和宿主細胞的受體結合的部分，可引導毒素進入宿主細胞。 

在2001年11月8日的自然期刊(Nature)發表的一項研究，KA Bradley 等人分離出用 cDNA 無性繁殖(clone)的一個被認為是和保護抗原(PA)結合的受體，他們稱之為炭疽毒素受體 (ATR)。炭疽毒素受體 (ATR) 是一個第 I 型膜蛋白質。炭疽毒素受體 (ATR) 的特色是有一個外細胞的 von Willebrand 因子A型區域 (von Willebrand factor type A domain)，可直接和炭疽的保護抗原(PA)結合。他們發現 von Willebrand 因子A型區域的一個可溶解區域，可阻斷炭疽毒素和細胞的結合。這對炭疽的治療是重要的發現，因為這可以用來指引設計一個類似的小分子，來阻斷炭疽毒素和細胞的結合。von Willebrand 因子A型 (von Willebrand factor A) 是一個構造性區域，是血液的一個凝血因子。自從 von Willebrand 因子A型區域被發現後，它也被發現存在很多蛋白質，它對蛋白質到蛋白質的作用是重要的。 

水腫因子(EF) 

水腫因子(EF)是一個調鈣蛋白依賴的腺甘酸環化西每(calmodulin-dependent adenylate cyclase)，可將ATP轉換成 cAMP，因此使細胞間的 cAMP 量增加，而破壞體內的水份平衡，導致炭疽常見的水腫。在玻璃器的實驗，「水腫毒素」(EdTx) 會抑制嗜中性白血球的功能；而臨床研究，則顯示皮膚炭疽病人的嗜中性白血球的功能損壞。一般會使 cAMP 量增加的細菌毒素，傾向於降低噬菌細胞(如白血球等)的免疫反應，因而促成感染的發展。 

致命因子(LF) 

致命因子(LF)的作用仍在持續的被研究中。致命因子(LF)為90 kD蛋白質，是一個含鋅的金屬蛋白質西每(metalloprotease)，可用蛋白質水解的方式切斷「線粒體活化的活化西每活化西每」(mitogen-activated protein kinase kinase, 縮寫 MAPKK)。MAPKK 是細胞的重要訊息途徑之一，可幫助細胞成長、胚胎成長、和卵母細胞成熟成卵子。不過，研究還沒發現切斷 MAPKK 這個作用導致致命因子(LF)的毒性。 

在2001年11月8日的自然期刊(Nature)發表的另一項研究，AD Pannifer 等人用 X-光解出致命因子(LF)的晶體立體構造。致命因子(LF)有四個區域，區域I和保護抗原(PA)結合及和區域 II 連接。區域II、III 和 IV 形成一個長的深溝，這個長的深溝托住 MAPKK-2 在水解前的第16殘基N-端的尾部。

這個立體構造可以幫助指引如何設計治療炭疽的新方法，例如由區域 I 可以設計一個阻斷致命因子(LF)和保護抗原(PA)結合的分子，或設計一個可抑制致命因子(LF)的催化作用的分子〔註：致命因子(LF) 是一個西每，西每具催化作用；由立體構造可以幫助推斷參與催化作用的重要官能基，因而可設計干擾官能基作用的分子來抑制其催化作用〕。

在1993年在美國國家科學研究院學報(Hanna, PC, Acosta, D, Collier, RJ. Proc Natl Acad Sci USA 90,10198-10201) 的一項在玻璃器的實驗和在老鼠的研究顯示，在「致命毒素」(LeTx)的濃度高時，會導致巨噬細胞的溶解；而在較低於導致巨噬細胞溶解的濃度時，則會刺激巨噬細胞釋放細胞素、「腫瘤壞死因子-α」(TNF-α)和「介質-1ß」(IL-1ß)，而造成全身性炭疽的休克死亡。其中，又以「介質-1ß」(IL-1ß) 為造成休克死亡的主要細胞素。他們發現，當老鼠在施與「致命毒素」(LeTx) 前24小時先用「介質-1ß」(IL-1ß) 抗體造成對「介質-1ß」(IL-1ß) 有免疫力時，老鼠的死亡率就顯著的降低。不過，用「腫瘤壞死因子-α」(TNF-α) 抗體時，老鼠的死亡率並沒有顯著降低。 

這個發現，導致一個有趣的假設，認為「介質-1ß」(IL-1ß)和(或)其他有利發炎的中介物，在炭疽感染的初期，當「致命毒素」(LeTx)的濃度還未達到導致巨噬細胞溶解的濃度時，會被製造儲存在巨噬細胞。等濃度隨著感染進展增加到導致巨噬細胞溶解的濃度時，事先被製造儲存在巨噬細胞的大量發炎中介物就釋出循環。這個發炎中介物的急劇釋出，可能是導致炭疽病人猝死的原因。 

所以，巨噬細胞是炭疽致命的重要中介物。如果沒有巨噬細胞可利用，炭疽是否就不致命？二氧化矽微粒(SiO₂、微粒大小1-5µm)對巨噬細胞有選擇性的毒性；在動物可以消耗掉 >90%的巨噬細胞。所以，他們做了一項實驗，發現注射二氧化矽後再施與「致命毒素」(LeTx)的老鼠的存活率為100%，而沒注射二氧化矽的存活率則為<10%。當對注射二氧化矽的老鼠再注射培養的巨噬細胞，使其再恢復有巨噬細胞時，又變回對「致命毒素」(LeTx)沒有抵抗力而會死亡。所以，巨噬細胞顯然是炭疽致命的重要中介物。

治療和預防 

炭疽桿菌是一種細菌(bacterium)，所以炭疽屬於細菌感染，可以用抗生素治療。要注意不要把細菌感染和病毒(virus)感染搞混，抗生素無法治療病毒感染，像流行感冒就是病毒感染。人與人之間的炭疽傳染還沒被發現。 

理論上可以用來治療炭疽的抗生素可以有很多選擇，例如盤尼西林類 (penicillins)、四環素類 (tetracyclines)、氟化奎諾酮類 (fluoroquinolones)……等。像盤尼西林 (penicillin) 和四環素類 doxycycline（圖四）就被FDA核準用於治療炭疽和考慮用於治療天然發生的炭疽的選擇。另外，氟化奎諾酮類 ciprofloxacin（圖五）和 ofloxacin 在玻璃器的研究，也被顯示具對抗炭疽的活性。基於在動物的研究 ciprofloxacin 被顯示可降低吸入炭疽的病發率和病情進展，FDA也核準 ciprofloxacin 用於人類暴露於氣霧炭疽桿菌孢子後，以防止吸入炭疽的病發和病情進展。


 

圖四： Doxycycline 的化學結構長相寫真 


 

圖五： Cipro (ciprofloxacin) 的化學結構長相寫真


基於各種限制，炭疽生物戰的抗生素或疫苗治療，並沒有在人類做過臨床研究，而是從有限的培養皿研究、動物研究、目前對抗生素抗藥性的形態、和可能要治療大量傷患的需求等多方面考量評估所建議的。這些建議是美國醫學界研究討論所得到的共識，由 TV Inglesby 等人發表在1999年5月12日的美國醫學學會期刊(JAMA. 1999;281:1735-1745)。這篇共識報告，被認為是目前美國醫學和大眾健康處理炭疽生物武器的經典。表一和表二的治療建議，即是出自這篇共識報告。此外，TC Dixon 等人發表在1999年9月19日的新英格蘭醫學期刊 (N Engl J Med. 1999;341:815-826)的另一篇研究，也是有關炭疽的另一經典。在表三的治療建議，即是出自這篇研究。表一和表二的治療建議為共識報告，所以應優先考量。

表一和表二參考文獻：Inglesby TV, et al. Anthrax as a biological weapon: medical and public health management. Working Group on Civilian Biodefense. JAMA 1999;281(18):1735-45.

由於沒有人類的研究，靈長類猴子是最接近人類的研究模型。一項用抗生素和疫苗對吸入炭疽治療的重要臨床研究，就是用猴子做對照研究 (Friedlander AM, et al. J Infect Dis 1993;167:1239-43)。在吸入炭疽暴露後一天，六組猴子分別用表四的治療方法治療，其中抗生素治療30天，疫苗則在第1天和15天注射。結果顯示所有猴子在用抗生素治療期間都活著。抗生素治療停止後的存活資料請見表四。結論是吸入炭疽暴露後用抗生素或抗生素加疫苗的治療效果很好。 

雖然 ciprofloxacin (cipro) 是至今唯一被FDA核準用於在氣霧炭疽桿菌暴露後，來降低吸入炭疽的病發率和病情進展的抗生素，不過，這個研究結果顯示 doxycycline 或penicillin也是有效治療的抗生素，而且這兩樣抗生素的價格比 ciprofloxacin 更便宜。 

使用抗生素注意事項 

雖然天然發生的炭疽對盤尼西林(penicillin)的抗藥性稀少，但曾被報導過。至於天然發生的炭疽對四環素類(tetracyclines)或ciprofloxacin 的抗藥性，截自2000年11月為止，並沒有發現。 

要特別注意的是，炭疽桿菌對頭孢菌素類(cephalosporins)有抗藥性，所以不能用頭孢菌素類(cephalosporins)來治療炭疽感染。 

抗生素對抗發芽成長的炭疽桿菌有效，但對還在孢子狀況的炭疽桿菌則無效。在猴類的研究顯示，在吸入炭疽暴露後，孢子還可在猴類的組織存活數個月。這種孢子潛伏期長、延遲發芽成長的現象，還沒在吸入炭疽以外的炭疽發現。在1979年前蘇聯 Sverdlovsk 的炭疽外洩意外中，吸入炭疽在炭疽噴劑外洩後最高達43天，還存有致命的孢子。所以，這也說明了為什麼用抗生素治療吸入炭疽要連續治療60天。 

較嚴重的炭疽初期抗生素治療要用靜脈注射(IV) 效果較好。較嚴重的炭疽，有如吸入炭疽、腸胃炭疽、全身性皮膚炭疽、在頭部或頸部的皮膚炭疽、腦膜炭疽等。 

除了抗生素外，治療炭疽還要注意支持性的治療，要補充水分和電解質，以防止敗血性休克及和水分和電解質不平衡。同時，也要保持呼吸道暢通。 

兒童 

16-18歲以下的兒童不建議使用 ciprofloxacin 和其他的氟化奎諾酮 (fluoroquinolones)，因為研究顯示，這些藥和導致青春期動物的永久性關節病和少數兒童的暫時性關節病有關連。不過衡量利弊之後，在炭疽生物戰時，還是建議兒童初期用ciprofloxacin治療。如果檢驗顯示炭疽對penicillin沒抗藥性時，可用penicillin取代治療。第三個治療選擇是 doxycycline。不過，美國小兒科學會建議9歲以下的兒童不要用 doxycycline 等四環素，因為四環素可導致嬰兒的骨骼成長遲緩和使嬰兒和兒童的牙齒褪色。然而，衡量利弊之後，在炭疽生物戰時，建議兒童還是可以用 doxycycline 治療。順道提前，四環素在中國大陸的過度使用，尤其是在兒童期間，導致有些人的牙齒褪色變成黑黃色。 

孕婦 

孕婦一般不建議使用 ciprofloxacin 和其他的氟化奎諾酮 (fluoroquinolones)，因為研究顯示，這些藥和導致青春期動物的永久性關節病和少數兒童的暫時性關節病有關連。動物研究還沒發現 ciprofloxacin 會導致畸形兒，至於對孕婦的對照研究則沒有。衡量利弊之後，在炭疽生物戰時，還是建議孕婦初期用 ciprofloxacin 治療。如果檢驗顯示炭疽對penicillin沒抗藥性時，應該用penicillin取代治療。第三個治療選擇是 doxycycline。四環素類(tetracyclines) 對孕婦肝臟和對胎兒有毒性作用，胎兒的毒性作用包括骨骼成長遲緩。然而，衡量利弊之後，在炭疽生物戰時，建議孕婦還是可以用 doxycycline 治療。不過，如果可能，要定期做肝臟檢查。 

順道提前，有一種保肝的草本叫大薊 (milk thistle，學名 silybum marianum)，其種子萃取物含有一群特殊的類黃酮叫水飛薊素 (silymarin)。水飛薊素是抗氧化劑，能防止自由基損壞肝臟，有抗脂肪肝功能，同時也能促進肝細胞的新生分裂成長，是目前已知的最有效的天然保肝物質，可以保養滋補肝和治療各種肝病變及肝硬化，如肝炎、黃疸、肝硬化等；對腎、乾癬和皮膚癌也有良好效果。很多西藥會傷肝，例如一般最常用、全世界最暢銷的非類固醇類消炎藥 (NSAID) acetaminophen（對位乙醯胺基酚，止痛、消炎或感冒藥常用的主要成份)。研究顯示大薊萃取物水飛薊素可以改善 acetaminophen 的傷肝作用。 

Ciprofloxacin 及其他氟化奎諾酮 (fluoroquinolones)、penicillin、和 doxycycline 及其他四環素類(tetracyclines)會由母乳分泌。所以哺乳女性的治療選擇應和嬰兒相同，同時以嬰兒的安全考量優先，以減少嬰兒的風險。 

免疫不全的人 

沒有對免疫不全的動物或人類的研究，所以建議使用和免疫充分的人或兒童相同的治療法。 

疫苗 

目前美國的炭疽疫苗(AVA, anthrax vaccine adsorbed)是FDA在1970年核准的，大部分是提供給高危險群使用，例如軍人。根據 PS Brachman 等人發表在1962年美國大眾健康期刊(Am J Public Health) 於1955-1959年間，在New Hampshire 4個羊毛工廠，對18-65歲工人的安慰劑控制單盲研究，顯示炭疽疫苗的有效率約為93%。炭疽疫苗(AVA)共要皮下注射0.5 ml 6次，分別在第0週、第2週、第4週、第6個月、第12個月、第18個月，然後每年再注射一次。有些人使用炭疽疫苗會有不良副作用，不過比例不高。炭疽疫苗還有改善的空間。 

炭疽的其他預防之道 

炭疽是一種可以治療的病，而且可以用來治療的藥物也不少。重點是不要恐慌、要早發現、早治療、並且要遵照醫生指示耐心用完藥。不過，炭疽初期不容易發覺與診斷，所以要提高警戒和懷疑心，如果懷疑有可能感染，要盡速找醫生。此外，要注意不可等到檢驗結果出來才開始治療，因為這可能會錯過治療的黃金時間。 

在處於炭疽威脅時的另一個預防之道，就是要特別注意保持健康，不要在這期間感染流行感冒或生病，因為炭疽的一些症狀和流行感冒或一些疾病可能近似。如果在這期間因為炭疽以外的因素生病，而症狀又和炭疽近似時，將增加一些無謂的疑慮和折騰。 

1992年在 Lancet 期刊的一項對老人的研究，顯示每天吃綜合維他命可促進健康、增強免疫力、提升流行感冒疫苗的抗體反應、和降低疾病感染風險。1997年在美國醫學學會期刊(JAMA)的一項研究顯示，維他命E每天服用200 mg是增強老年人免疫系統的最佳用量。維他命C每天服用500 mg也可幫助免疫功能。此外，規律運動、健康飲食、健康生活型態、保持良好衛生習慣、不抽煙不酣酒也可提升免疫和促進健康。 

體溫降低時，免疫力也會降低。所以要注意身體的保暖，不要著涼而生病。尤其是容易暴露在外的頭部、頸部、手腳等，在天氣冷時要注意保暖。在睡覺時，頭部和頸部都沒被蓋住。天氣較涼時，在睡覺時不妨用一條舒適的圍巾保暖頸部，這對感冒經常是會喉嚨痛或是由喉嚨痛引起的人特別有幫助。在天氣冷又沒有充分的暖氣時，在睡覺時除了用圍巾保暖頸部外，甚至可蓋住頭部保暖。 

上述的這些都是很簡單的動作，只要注意確實身體力行，變成日常生活的習慣，除了在炭疽威脅時可多一層保護外，在平時對提升整體生活品質也是有助益的。

(Written on 10/16, 11/03 & 11/12/2001.)

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Posted on 12/04/2001.

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